Volume 24, Issue 4

Zusammenfassung Es gibt eine Gruppe primärer und sekundärer Laminopathien mit progeroidem Phänotyp. Sie sind mit pleiotropen Mutationen im LMNA - bzw. ZMPSTE24 -Gen assoziiert und äußern sind klinisch als Hutchinson-Gilford-Syndrom, restriktive Dermopathie oder mandibuloakrale Dysplasie. Neben diesen klinisch klar abzugrenzenden progeroiden Laminopathien gibt es eine zunehmende Anzahl atypischer progeroider Laminopathien – auch als atypisches Werner-Syndrom bekannt –, die sich klinisch nicht zuordnen lassen, da sie Merkmale mehrerer Laminopathien aufweisen. Exemplarisch werden zwei solcher atypischer primärer und sekundärer progeroider Laminopathien vorgestellt, die klinisch sich überschneidende Merkmale des Hutchinson-Gilford-Syndroms, der restriktiven Dermopathien, der mandibuloakralen Dysplasie und darüber hinaus muskulärer Laminopathien aufweisen.

Zusammenfassung Die letzten Jahre haben erhebliche Fortschritte im Verständnis der Biologie des Alterns erbracht. Die Bedeutung genomischer Instabilität als kausaler Faktor der funktionellen Degeneration in der Alterung wurde besonders durch Untersuchungen an progeroiden Syndromen deutlich. Humane Progerien stellen seltene Erbkrankheiten dar, welche von ausgesprochener Diversität und Komplexität gekennzeichnet sind. Die Manifestationen progeroider Syndrome reflektieren sowohl die Funktion der involvierten DNA-Reparatur- und Schadensantwortmechanismen als auch die komplexen physiologischen Reaktionen auf DNA-Läsionen. Untersuchungen an biologischen Modellsystemen progeroider Erkrankungen haben Verbindungen zwischen der DNA-Schadensantwort und genetischen Regulationsmechanismen der Alterung aufgezeigt. Durch diese Erkenntnisse hat sich einerseits das Verständnis der Ursachen von Progerie und Alterung verbessert, andererseits werden neue Strategien erkenntlich, welche zur Entwicklung präventiver Interventionen zur Behandlung progeroider Symptome und altersbedingter Erkrankungen führen könnten.

Zusammenfassung Alle autosomal-rezessiven Cutis-laxa-Syndrome haben mehr oder weniger ausgeprägte progeroide Züge. Sie zeigen als Gemeinsamkeit Veränderungen des Bindegewebes, die u. a. zu faltiger, schlaffer Haut führen, und eine unterschiedlich starke Reduktion der Knochenmineraldichte. Daneben können je nach Typ zusätzlich Haarveränderungen, kardiovaskuläre, neurologische, gastrotintestinale und urologische Symptome bestehen. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die klinischen Charakteristika, die Gendefekte und den momentanen Wissensstand bezüglich der Mechanismen.

Zusammenfassung Die Osteogenesis imperfecta (OI) ist die häufigste angeborene Erkrankung, die mit einer Frakturneigung und einer systemischen Skelettbeteiligung einhergeht. Die große Mehrzahl der Patienten hat eine autosomal-dominant erbliche OI-Form mit einer Mutation in den Typ-I-Kollagen-Genen COL1A1 oder COL1A2 . Seit 2006 wurden 8 Gene identifiziert, die autosomal-rezessiv erblichen Formen der Erkrankung zugrunde liegen, sowie ein weiteres Gen für eine autosomal-dominant erbliche OI. Das Verständnis der molekularen Pathophysiologie konnte wesentlich erweitert werden. Das bisherige Paradigma der OI als einer reinen „Kollagenopathie“ erscheint ebenso revisionsbedürftig wie das klinische Klassifikationssystem. Standardtherapie der schwereren OI-Formen ist die Behandlung mit intravenösen Bisphosphonaten. Ergänzend kommen in einem multimodalen Behandlungskonzept operative Maßnahmen zur Begradigung deformierter Extremitäten und zur Frakturversorgung sowie die Physiotherapie hinzu.

Zusammenfassung Das Seckel-Syndrom ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch einen proportionalen, bereits bei Geburt vorhandenen Kleinwuchs, eine ausgeprägte Mikrozephalie sowie charakteristische kraniofaziale Dysmorphien gekennzeichnet ist. Patienten mit Seckel-Syndrom zeigen zusätzlich eine geistige Behinderung, und bei einigen Patienten kommt es zum frühzeitigen Auftreten altersabhängiger Erkrankungen. Genetisch betrachtet stellt das Seckel-Syndrom eine heterogene Erkrankung dar, für die in den letzten Jahren mehrere kausale Gene identifiziert werden konnten. Diese spielen auf zellulärer Ebene sowohl bei Vorgängen der Zellteilung als auch bei der Aktivierung von Schutzmechanismen nach DNA-Schädigungen eine wichtige Rolle.

Zusammenfassung Das Werner-Syndrom ist eine segmental progeroide Erkrankung mit Beginn in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter. Typische Symptome, die zum vorgealterten Phänotyp beitragen, sind ein postpubertär auftretender Kleinwuchs, Katarakte, eine vorzeitige Ergrauung/Ausdünnung des Haupthaars, sklerodermieähnliche Hautveränderungen und eine regionale Atrophie des subkutanen Fettgewebes. Darüber hinaus kommt es früh und gehäuft zu „Alterserkrankungen“ wie z. B. einem Diabetes mellitus Typ 2, einer Osteoporose, einer Atherosklerose sowie verschiedenen malignen Tumoren. Das Werner-Syndrom wird autosomal-rezessiv vererbt und ist durch Mutationen im Werner-Gen ( WRN ) bedingt. Es wurden bis heute mehr als 70 über das gesamte Gen verteilte Mutationen identifiziert, die typischerweise zu einem Verlust der Genfunktion führen. WRN kodiert für eine RecQ-Typ-Helikase, die u. a. an der DNA-Reparatur und der Aufrechterhaltung der DNA-Integrität beteiligt ist, was sich in einer erhöhten genetischen Instabilität in Patientenzellen widerspiegelt. Trotz der relativen Seltenheit ist die Analyse des Werner-Syndroms von allgemeiner Bedeutung, um die Rolle der DNA-Stabilität und Integrität für das Altern sowie die Entwicklung altersassoziierter Erkrankungen besser zu verstehen.

Zusammenfassung Schwere kongenitale Lipodystrophie, progeroide Fazies und variable Symptome eines Marfan-Syndroms stellen eine eigene Entität dar, nämlich eine Sonderform des Marfan-Syndroms mit einer trunkierenden Mutation am 3’-Ende des Fibrillin-1-Gens im vorletzten und letzten kodierenden Exon. Das mutierte Protein entgeht hochwahrscheinlich dem „nonsense mediated decay“ (NMD) und ruft dadurch offenbar diesen speziellen Phänotyp hervor. Es sind bislang erst 5 Fälle mit diesem Krankheitsbild publiziert worden; bei 3 dieser Patienten wurde das Krankheitsbild bisher molekulargenetisch bestätigt. Bei folgenden klinischen Zeichen sollte diese Diagnose berücksichtigt und abgeklärt werden: intrauterine Wachstumsretardierung, progeroide Fazies schon bei Geburt, vermindertes subkutanes Fettgewebe und variable Zeichen eines Marfan-Syndroms.

Zusammenfassung Das Cockayne-Syndrom (CS) ist eine seltene, autosomal-rezessive Erkrankung, charakterisiert durch vorzeitige Alterungssymptomatik mit Degeneration des zentralen Nervensystems, Verlust des subkutanen Fettgewebes und Kachexie. Auslöser dieser Erkrankung sind autosomal-rezessiv vererbte Mutationen im CSA - und CSB -Gen. Im Zellkern sind das CSA- und das CSB-Protein sowohl an der DNA-Reparatur als auch der Transkription beteiligt. Außerhalb des Zellkerns schützen die CS-Proteine im Mitochondrium vor oxidativ induzierten mitochondrialen (mt) DNA-Schäden und spielen somit möglicherweise eine wichtige Rolle beim altersbedingten Verlust des subkutanen Fettgewebes. Damit ist das CS nicht nur wichtig als Modellerkrankung zur Untersuchung molekularer Mechanismen der DNA-Reparatur, sondern auch für das Verständnis der Ursachen des Alterungsprozesses.