Band 24, Heft 1

Zusammenfassung Neueste Sequenziertechnologien („next-generation sequencing“) erlauben die gleichzeitige Sequenzierung aller proteinkodierender Sequenzen, das sog. Exom. Die Identifizierung der jeweiligen pathogenen Mutation unter den Tausenden detektierten Varianten stellt dabei eine große Herausforderung dar, und neue Strategien für die Priorisierung von Varianten sind unerlässlich. Die jeweilige Wahl einer Strategie ist dabei von verschiedenen Faktoren abhängig, wie z. B. dem Vorhandensein gut charakterisierter Patienten und deren Familien, von der Art der Vererbung, der Schwere der Krankheit sowie deren Frequenz in der allgemeinen Bevölkerung. In dem vorliegenden Übersichtsartikel diskutieren wir die heute gebräuchlichen Strategien zur Identifizierung von neuen Krankheitsgenen mittels Exom-Sequenzierung und beschreiben die Lehren der ersten Exom-Studien. Wir glauben, dass die Sequenzierung von Exomen in den folgenden Jahren die am häufigsten angewandte Methode zur Identifizierung von Krankheitsgenen sein wird und dabei gleichzeitig auch ein großes diagnostisches Potenzial aufweist.

Zusammenfassung Spalthand-/Spaltfußfehlbildungen (SHFM), auch Ektrodaktylie genannt, sind charakterisiert durch Fehlbildungen, die vor allem die medianen Strahlen der Hände/Füße betreffen und häufig mit einer Spaltbildung einhergehen. Basierend auf der Untersuchung von Mausmodellen wird derzeit ein Defekt der apikalen ektodermalen Randleiste als Pathomechanismus postuliert. Bisher wurden für SHFM sechs verschiedene Loci kartiert und sowohl Punktmutationen als auch genomische Rearrangements (Duplikationen, Translokationen, Deletionen) nachgewiesen. Die Ursache für SHFM bleibt in vielen Fällen dennoch ungeklärt. Mit Hilfe genomweiter Such-Methoden wie der Array-CGH konnten kürzlich Mikroduplikationen am Locus 17p13.3 als Ursache für Ektrodaktylie in Kombination mit Tibia-Reduktionsfehlbildungen identifiziert werden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die genetischen Grundlagen, die Pathogenese sowie die Vererbung von SHFM und präsentiert ein Schema zum diagnostischen Vorgehen basierend auf der Häufigkeit der jeweiligen genetischen Ursache.

Zusammenfassung Bei der Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) handelt es sich um eine sehr seltene, autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die durch Ausbildung von heterotopen Ossifikationen charakterisiert ist, welche zu einer ausgeprägten Mobilitätseinschränkung führen. Angeborene Fehlbildungen von Großzehen im Sinne von Hypoplasie und fibularer Deviation werden bei den meisten Patienten beschrieben. Eine Hypoplasie der Daumen besteht bei etwa der Hälfte der Patienten. Als genetische Ursache der FOP wurden heterozygote Mutationen im ACVR1 -Gen identifiziert. Wir berichten über die klinischen und molekulargenetischen Daten von 25 eigenen Patienten (3 bereits veröffentlicht) und weiteren 47 Patienten aus der Literatur mit bekannten Mutationen, bei denen klinische Daten vorlagen und stellen eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation dar.

Zusammenfassung Bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) handelt es sich um eine myeloproliferative Erkrankung der frühen Kindheit. Bei vielen Patienten lassen sich zugrunde liegende somatische, aber auch konstitutionelle Mutationen in NRAS , KRAS , PTPN11 , NF1 und CBL nachweisen. Zur Identifizierung submikroskopischer Veränderungen, die für die leukämische Transformation von Bedeutung sein können, wurden 20 JMML-Proben mittels hochauflösender Oligo-Microarray-basierter komparativer genomischer Hybridisierung (aCGH) untersucht. Bei 2 von 10 Patienten mit submikroskopischen Aberrationen konnte ein nahezu identischer Zugewinn von Chromosom 8 gezeigt werden, der sich in weiteren Untersuchungen als konstitutionelles Mosaik darstellte. Eine Übersicht von 27 Patienten mit einem konstitutionellen Trisomie-8-Mosaik (cT8M) und maligner Neoplasie zeigte, dass es sich meist um myeloische Neoplasien, auch JMML, handelt. Durch unsere Untersuchungen konnte die kritische Region auf Chromosom 8, deren Loci mutmaßlich an der Leukämieentstehung und/oder Progression beteiligt sein können, dramatisch reduziert werden: 8p11.21q11.21. Es bleibt zu klären in welcher Form das partielle Trisomie-8-Mosaik an der Leukämieentstehung beteiligt ist und in welcher Weise dies für verschiedenen Mutationssubtypen der JMML eine Rolle spielt.

Zusammenfassung Durch Deletionen im chromosomalen Bereich 2q37 wird ein klinisches Bild verursacht, das als „Albright-hereditäre-Osteodystrophie(AHO)-ähnliches Syndrom“ bezeichnet wird. Aufgrund der Hauptmerkmale leichte bis mäßig schwere Entwicklungsverzögerung, Verhaltensauffälligkeiten und Brachydakytlie Typ E wird dieser Phänotyp auch Brachydaktylie-mentales-Retardierungs-Syndrom (BDMR, MIM 600430) genannt. Durch Eingrenzung minimaler krankheitsrelevanter 2q37-Deletionsintervalle wurde das Histondeacetylase-4-Gen ( HDAC4 , MIM 605314), ein zentraler Transkriptionsrepressor, der in der Gehirn-, Muskel- und Skelettentwicklung involviert ist, als krankheitsrelevantes Gen für das BDMR-Syndrom identifiziert. Bislang wurden intragenische HDAC4 -Mutationen bei 2 Patienten mit BDMR-Syndrom nachgewiesen, bei denen zunächst aufgrund von Verhaltensauffälligkeiten klinisch ein Smith-Magenis-Syndrom vermutet worden war. Untersuchungen mittels Array-CGH („comparative genomic hybridization“) decken ein breiteres phänotypisches Spektrum des 2q37-Deletionssyndroms als bislang bekannt auf. So war der Nachweis einer 2q37-Deletion auch bei entwicklungsverzögerten Patienten ohne BDE möglich.