Band 25, Heft 4

Zusammenfassung Durch die Identifizierung von Taubheitsgenen konnten die molekularen Mechanismen der am Hörvorgang beteiligten Ionentransportprozesse im Innenohr in den vergangenen Jahren weitgehend aufgeklärt werden. Ihren Ausgang nimmt die Signaltransduktion am Trommelfell, das durch Schallwellen in Bewegung gesetzt wird. Diese Bewegungen werden über die Gehörknöchel in Form von Flüssigkeitsbewegungen an das Innenohr übertragen. Dadurch kommt es zur lokalen Auslenkung der Stereozilien der Haarzellen. Die Folge ist das Öffnen mechanosensitiver Ionenkanäle in den Stereozilien. Da diese in die mit Endolymphe gefüllte Scala media ragen, kommt es aufgrund der hohen Kaliumkonzentration der Endolymphe zu einem Kaliumeinstrom und zur Depolarisation der Haarzellen. Infolgedessen wird Transmitter ausgeschüttet, wodurch postsynaptisch elektrische Signale generiert werden, die über den Hörnerv weitergeleitet werden. Der für den Hörvorgang ausschlaggebende Ionengradient zwischen Haarzellen und Endolymphe wird durch die Stria vascularis, ein hochspezialisiertes Epithel in der lateralen Wand der Scala media, generiert.

Zusammenfassung Die monogene Erkrankung Mukoviszidose wird durch Mutationen im Cystic-fibrosis-transmembrane-conductance-regulator( CFTR )–Gen verursacht und folgt einem rezessiven Erbgang. Die erfolgreiche Diagnose der Erkrankung erfolgt durch eine enge Verzahnung von klinischer Beurteilung, humangenetischer Diagnostik und patientennaher Analyse des CFTR-vermittelten Basisdefekts durch Nachweis von dysfunktionalem CFTR in der Schweißdrüse, der Nasen- oder der Darmschleimhaut. Häufig ist eine Differenzialdiagnose zu CFTR-abhängigen Erkrankungen wie kongenitaler bilateraler Aplasie der Vasa deferentia (CBAVD), Pankreatitis und Bronchiektasen nötig. Für einige CFTR -Mutationen stehen spezifische Therapeutika zur Verfügung, die auf die jeweilige Sequenzvariante zugeschnitten sind und so den CFTR -Mutationsgenotyp direkt klinisch nutzbar machen.

Zusammenfassung Ionenkanalerkrankungen des peripheren Nervensystems können sich primär als Syndrome mit veränderter Schmerzwahrnehmung oder als periphere Neuropathien manifestieren. Von besonderem Interesse sind die Erkrankungen, die durch Mutationen im SCN9A -Gen verursacht werden, das für den spannungsabhängigen Natriumkanal Na v 1.7 kodiert. Während Gain-of-function-Mutationen in SCN9A die erbliche Erythromelalgie und andere seltene Erkrankungen verursachen, die mit starken Schmerzattacken einhergehen, wurden SCN9A -Funktionsverlustmutationen bei Patienten mit kompletter angeborener Schmerzinsensitivität identifiziert. Diese Erkrankungen und die durch Mutationen in TRPV4 („transient receptor potential channel 4“) bedingten Neuropathien, wie skapuloperoneale spinale Muskelatrophie und Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 2C, verdeutlichen die klinische Relevanz der Fehlfunktion von Ionenkanälen nicht nur im zentralen, sondern auch im peripheren Nervensystem.

Zusammenfassung Muskuläre Kanalopathien wie Myotonien, dyskaliämische periodische Paralysen (PP), maligne Hyperthermie (MH) und Core-Myopathien sind durch Mutationen in Na + -, K + -, Ca 2+ - und Cl − -Kanälen bedingt. Eine leichte Membrandepolarisation verursacht myotone Aktivität. Eine vermehrte Depolarisation kann die Über- in Untererregbarkeit umkehren und eine transiente Schwäche hervorrufen. Eine länger anhaltende Depolarisation der Plasma- und T-tubulären Membran ist für die dominanten dyskaliämischen PP die gemeinsame Basis der Schwäche. Der Kaliumspiegel im Serum beeinflusst das Ruhemembranpotenzial, weshalb Abweichungen vom physiologischen Bereich (z. B. durch Schilddrüsendysfunktion) Membrandepolarisation und Muskelschwäche begünstigen. Bei der Anlage zu MH, einer potenziell lebensbedrohlichen hypermetabolen Krise, erhöhen dominante Mutationen im zytoplasmatischen Teil des Ca 2+ -Freisetzungskanals des sarkoplasmatischen Retikulums die Empfindlichkeit für volatile Anästhetika. Dagegen führen dominante oder rezessive Mutationen im sarkoplasmatischen Teil zur Entleerung der Ca 2+ -Speicher und so zu Schwäche und Core-Myopathie.

Zusammenfassung Obwohl Ionenkanäle eher mit der Generierung von Aktionspotenzialen in Verbindung gebracht werden, können sie auch in unterschiedlichster Weise die Entwicklung und Funktion von Knochenzellen und -gewebe beeinflussen, was durch die hier vorgestellten Skeletterkrankungen verdeutlicht werden soll. Jeder der grundlegenden Zelltypen, Chondrozyten, Osteoblasten, Osteozyten, Osteoklasten, kann in die Pathogenese involviert sein und in vielen Fällen ist das Zusammenspiel der verschiedenen zellulären Defekte nicht verstanden. Connexin 43 und TRPV4, 2 der genannten Membranproteine, transportieren v. a. Kalzium und stehen jeweils mit einem Spektrum an Skelettphänotypen in Verbindung. Hierbei scheint Connexin 43 v. a. als Regulator in Osteoblasten und Osteozyten zu fungieren, während TRPV4 eine wichtige Rolle in Chondrozyten spielt. Die anderen beiden Beispiele sind die chloridtransportierenden Proteine ANO5 und ClC-7, deren Defekt die gnathodiaphysäre Dysplasie bzw. die Osteopetrose nach sich zieht. Während die Funktion von ANO5 noch unklar ist, konnte die Funktion von ClC-7 in Osteoklasten detailliert beschrieben werden.

Zusammenfassung Im Gegensatz zu den häufigen genetisch komplexen Formen der Migräne existieren auch einige seltene monogene Migränevarianten. Klassischer Vertreter ist die sog. familiäre hemiplegische Migräne (FHM), eine schwere Unterform der Migräne mit Aura, für die mittlerweile 3 ursächliche Gene (FHM1–3; allesamt Ionenkanäle bzw. -transporter) bekannt sind. Dieser Artikel stellt den derzeitigen Wissensstand über Klinik, (Differenzial-)Diagnostik, Therapie, Genetik sowie Pathophysiologie der FHM kompakt dar. Dabei werden auch klinisch bzw. genetisch überlappende Erkrankungen, wie episodische Ataxie Typ 2 (EA-2), spinozerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA-6), alternierende Hemiplegie der Kindheit (AHC), besprochen und neue Gene, die in Einzelfällen mit der HM oder Migräne in Verbindung gebracht werden, kritisch beleuchtet. Ergänzend werden monogene vaskuläre Syndrome besprochen, bei denen als Teil des Phänotyps eine Migräne auftritt.

Zusammenfassung Retinale Ionenkanalerkrankungen sind klinisch und genetisch sehr heterogen. Die bisher identifizierten krankheitsassoziierten Ionenkanäle umfassen zyklisch nukleotidgesteuerte (CNG-)Kanäle, spannungsgesteuerte Kalium- und Kalziumkanäle, einen einwärtsrektifizierenden Kaliumkanal, einen kalziumaktivierten Chloridkanal und den transienten Rezeptorpotenzialionenkanal TRPM1. Dieses breite Spektrum spiegelt sich auch in der resultierenden Pathophysiologie wieder. Mutationen in retinalen Ionenkanälen können die Detektion von Lichtreizen bzw. deren Umwandlung in ein elektrisches Signal oder die Weiterleitung des Signals von den Fotorezeptoren zu nachgeschalteten Neuronen beeinträchtigen. Einige Erkrankungen werden auch durch Mutationen in Ionenkanälen, die im retinalen Pigmentepithel lokalisiert sind, hervorgerufen. Dieses ist mit seinen unterstützenden Aufgaben für eine normale Netzhautfunktion essenziell.

Zusammenfassung Genetische Nierenerkrankungen haben an den sich im Kindes- bis Jugendalter manifestierenden Nierenerkrankungen einen bedeutenden Anteil, gewinnen aber auch zunehmend an Bedeutung für nur langsam progrediente oder spät im Erwachsenenalter auftretende Erkrankungen. Ein erheblicher Teil insbesondere kindlicher Nierenerkrankungen ist mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder weiterer relevanter Morbidität verbunden. Eine frühzeitige (molekulare) Diagnosestellung kann für eine bessere prognostische Einschätzung Voraussetzung sein und bietet Möglichkeiten hinsichtlich einer optimierten symptomatischen Therapie. Mechanistisch betrachtet stellen mit Mutationen in Ionenkanälen assoziierte Nephropathien – neben strukturellen Defekten des glomerulären Filters (z. B. COL4A3, LAMB2, Nephrin) und Störungen der für die Entwicklung des Urogenitaltrakts relevanter Signalwege (z. B. HNF1B, WT1) – eine prototypische und zahlenmäßig wesentliche Gruppe dar. Die molekulargenetische Aufklärung der (hypokaliämischen) Salzverlusttubulopathien hat ganz wesentlich zu unserem Verständnis der zentralen Rolle der Niere im Salzhaushalt beigetragen. Das Spektrum renaler Ionenkanalerkrankungen soll an den Beispielen der klassischen Salzverlusttubulopathien (Bartter- und Gitelman-Syndrom), der Transient-receptor-potential-(TRP)-Kanalgruppe sowie der Rolle von Kanalveränderungen bei Aldosteronismus und angeborenen Hypertonusformen dargestellt werden.

Zusammenfassung Die Epilepsien zählen zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Sie zeichnen sich durch das wiederholte Auftreten von unprovozierten epileptischen Anfällen aus, bei denen spontane synchrone neuronale Entladungen Störungen des Befindens oder Verhaltens auslösen. Etwa ein Drittel aller Epilepsien ist überwiegend genetisch bedingt, darunter insbesondere idiopathische Epilepsien, bei denen sich keine Hinweise auf äußere Ursachen oder Veränderungen des Gehirns finden. Mutationen in Genen, die neuronale Ionenkanäle kodieren, spielen für die Ursache dieser Epilepsien eine zentrale Rolle. In dieser Übersicht werden bekannte mit Epilepsie assoziierte Mutationen in Ionenkanalgenen und deren funktionelle Auswirkungen beschrieben. Die resultierenden Krankheitsmechanismen und die sich daraus ergebenden Konsequenzen für die Behandlung werden diskutiert.

Zusammenfassung IonNeurONet ist ein vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördertes Verbundforschungsprojekt der Universitäten Tübingen und Ulm sowie der CeGaT GmbH, Tübingen, mit dem Ziel, die Erkrankungsmechanismen seltener neurologischer und ophthalmologischer Ionenkanalerkrankungen aufzuklären, die als Basis für die Entwicklung neuer Therapien dienen können. Der Aufbau eines klinischen Netzwerks soll die nationale Versorgung für diese seltenen und oftmals unerkannten Erkrankungen bereitstellen. Ein auf Next Generation Sequencing (NGS) basierends schnelles und effizientes genetisches Diagnostikwerkzeug wurde bereits entwickelt. Es wird fortlaufend durch neue Krankheitsgene, die mittels Exomsequenzierung identifiziert wurden, ergänzt. Weitere Teilprojekte beschäftigen sich mit detaillierten funktionellen physiologischen Studien in heterologen Expressionssystemen sowie in Muskel- und Nervenzellen. Das Projekt etabliert Plattformen für genetische und bioinformatische Analysen, automatisierte und detaillierte funktionelle Studien, intrazellulären Transport von Membranproteinen und induzierte pluripotente Stammzellen.

Zusammenfassung Ionenkanäle bilden eine vielfältige Klasse von Transportmembranproteinen. Sie können nach Selektivität der Ionenspezies und der Kontrolle ihres Schaltverhaltens z. B. durch Membranpotenzial oder Bindung von Liganden klassifiziert werden. Der Transport durch Kanalproteine besitzt sowohl eine elektrische wie eine chemische Dimension. Die mit dem selektiven Ionentransport über Membranen einhergehende Ladungstrennung bewirkt eine Veränderung des Membranpotenzials, der Ionenfluss führt parallel zu einer Veränderung von Ionenkonzentrationen. Basierend auf dieser elektrochemischen Doppelnatur der Ionenkanäle lassen sich aus physiologischer Perspektive 2 Funktionsbereiche differenzieren. In erregbaren Zellen steht die Steuerung des Membranpotenzials zur Erzeugung schneller elektrischer Signale im Vordergrund, während gerichteter Ionentransport bei Transportepithelien die zentrale Größe darstellt. So stehen bei einzelnen Ionenkanalkrankheiten meist Erregungs – oder Transportstörungen im Vordergrund.

Zusammenfassung Genetisch bedingte (monogene) Herzerkrankungen bedürfen einer sorgsamen klinischen, genetischen und familiären Diagnostik, da die Erkrankungen mit einem hohen kardiovaskulären Risiko in jungen Jahren assoziiert sein können. Es handelt sich zumeist um Erkrankungen durch Ionenkanalgenmutationen, die genetisch heterogen und von einer unterschiedlichen Sensitivität in der Mutationsdetektion (pro Erkrankung oder Ionenkanalgen) gekennzeichnet sind. In Analogie zu anderen Ionenkanalerkrankungen besteht oft ein episodisches Auftreten von Symptomen, das durch Trigger (meist erhöhte Herzfrequenz bei körperlicher und/oder physischer Belastung) gefördert werden kann. Bei diesen relativ seltenen Erkrankungen ist eine frühzeitige Diagnostik und interdisziplinäre Betreuung durch Kardiologen, Kinderkardiologen und Humangenetikern (und ggf. Psychologen) sinnvoll. Mittlerweile existieren erste internationale Empfehlungen, wann eine Genotypisierung aus diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Sicht durchzuführen ist.