Volume 25, Issue 2

Zusammenfassung Die Entwicklung der DNA-Sequenzierungstechnologien stellt die humane Genomforschung vor große datenschutzrechtliche und ethische Herausforderungen. Der heute bereits mögliche tiefe Einblick in die genetische Ausstattung eines Menschen kann von enormer Bedeutung für dessen aktuelles und zukünftiges gesundheitliches Befinden sein. Genomische Daten lassen zudem Rückschlüsse auf die Identität und die genetischen Eigenschaften enger Blutsverwandter zu. Wegen ihres inhärenten Personenbezugs bedürfen genomische Daten somit eines besonders sorgfältigen Umgangs. Zentrale Elemente eines verantwortungsvollen Managements von Genomdaten im Rahmen von Forschungsprojekten sind neben der angemessenen Einwilligung der Teilnehmer auch die Anonymisierung/Pseudonymisierung der Daten und die Trennung der Datenhoheit. Außerdem müssen im Sinne der guten wissenschaftlichen Praxis Fristen und Verordnungen für die Aufbewahrung der Daten beachtet werden. Diese Aspekte werden im vorliegenden Artikel dargestellt und hinsichtlich ihrer praktischen Umsetzung diskutiert.

Zusammenfassung Paroxysmale Dyskinesien (PD) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch plötzliche Attacken von unwillkürlichen Hyperkinesien gekennzeichnet sind. Selten sind sie symptomatisch bedingt (z. B. durch ursächliche Läsionen in den Basalganglien). Die überwiegende Zahl ist genetisch bedingt. Aufgrund der Triggerfaktoren werden sie klinisch in kinesiogene (PKC/PKD/DYT10), nonkinesiogene (PNKD/DYT8) und belastungsinduzierte Formen (PED/DYT18) eingeteilt. Die ersten Gene wurden für PNKD ( MR1 ) und PED ( SLC2A1 ) beschrieben. Während die Funktion des MR1-Proteins noch wenig verstanden ist, führen SLC2A1 -Mutationen zu einem reduzierten Glukosetransport über die Blut-Hirn-Schranke. Kürzlich wurden bei Patienten mit PKD Mutationen in PRRT2 beschrieben, das für den neuronalen synaptischen vesikulären Zyklus wichtig zu sein scheint. Diese Übersicht fasst die klinischen Symptome, bildgebenden Befunde, Pathophysiologie und die therapeutischen Möglichkeiten für die verschiedenen PD zusammen.

Zusammenfassung Hereditäre Ataxien stellen aufgrund der Vielfalt der möglichen genetischen Ursachen eine große diagnostische Herausforderung für die medizinische Genetik dar. Dieses Problem wird dadurch verstärkt, dass zwar die Zahl der neu identifizierten Gene in den letzten 3 Jahren durch neue Sequenziertechnologien rasant zugenommen hat, häufig jedoch nur wenige Familien weltweit Mutationen in diesen Genen aufweisen, d. h. sie extrem selten sind. Der vorliegende Artikel gibt eine Übersicht über dominante und rezessive Ataxien und berücksichtigt dabei auch die neu identifizierten Ataxie-Gene. Um den Anforderungen einer praktisch-orientierten genetischen Diagnostik gerecht zu werden, versuchen wir dabei auch, Häufigkeitseinschätzungen der betroffenen Genorte zu geben und – sofern möglich – phänotypische Eigenschaften und Biomarker zu definieren, die eine genetische Diagnostik erfolgversprechend leiten können, insbesondere bei rezessiven Ataxien. Diese diagnostischen Indikatoren werden in Form von diagnostischen Pfaden zusammengefasst, die eine Orientierung bei der mehrstufigen genetischen Diagnostik dominanter und rezessiver Ataxien geben sollen. Aufgrund der Vielzahl der Genkandidaten und des großen phänotypischen Überlappungsbereichs wird es in den meisten Fällen jedoch am zeiteffizientesten und kostengünstigsten sein, Panel-Untersuchungen mittels Next-Generation-Sequencing-Technologien durchzuführen.

Zusammenfassung Neben 9 eindeutig gesicherten monogenen Parkinson-Formen gibt es zahlreiche bekannte Risiko- oder protektive Genvarianten, die das Risiko für eine Parkinson-Erkrankung modulieren. Unter den monogenen Formen folgen 3 (PARK1/PARK4, PARK8, PARK17) einem autosomal-dominanten Erbgang und 6 einem rezessiven Vererbungsmuster (PARK2, PARK6, PARK7, PARK9, PARK14, PARK15). Ebenfalls 6 Formen gehen mit einem der idiopathischen Parkinson-Krankheit sehr ähnlichen klinischen Bild einher (PARK1/PARK4, PARK2, PARK6, PARK7, PARK8, PARK17), darunter sind PARK8 mit Mutationen im LRRK2 -Gen und spätem Krankheitsbeginn bzw. PARK2 mit Mutationen im Parkin-Gen und frühem Erkrankungsalter die weitaus häufigsten. Pathophysiologisch stehen bei den monogenen Formen wie auch bei der idiopathischen Parkinson-Krankheit Mechanismen der oxidativen Modifikation, des gestörten Proteinabbaus sowie der mitochondrialen Dysfunktion im Mittelpunkt, sodass die monogenen Parkinson-Formen als humane Modellerkrankungen für die idiopathische Form dienen können.

Zusammenfassung Dystonien sind eine klinisch und ätiologisch heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen. Charakteristisch sind unwillkürliche Muskelkontraktionen, die zu drehenden, schraubenden und repetitiven Bewegungen führen und sehr schmerzhaft sein können. Die Dystonie kann dabei das einzige Symptom sein („isolierte Dystonie“) oder von anderen Symptomen begleitet werden („kombinierte Dystonie“), sie kann aber auch eine Manifestation jedweder das Zentralnervensystem betreffenden Erkrankung sein, die das motorische System in Mitleidenschaft zieht (z. B. neurodegenerative, ischämische, traumatische Prozesse). In den letzten 20 Jahren hat die Entwicklung neuer molekulargenetischer Technologien zur Entdeckung neuer Gene geführt, die vielen Dystoniesubtypen zugrunde liegen, und eine verbesserte Klassifizierung sowie einen tieferen Einblick in die Pathophysiologie ermöglicht. Es wird eine aktuelle Übersicht über die genetisch determinierten Dystonien mit Fokus auf den sog. isolierten bzw. kombinierten Formen vorgelegt. Die Zusammenstellung phänotypischer Charakteristika zu spezifischen genetischen Veränderungen soll dem Kliniker ermöglichen, anhand konkreter klinischer Manifestationen eine entsprechende molekulargenetische Abklärung in die Wege zu leiten.

Zusammenfassung Während mit der Entdeckung der Hochrisikogene „breast cancer 1“ ( BRCA1 ) und „breast cancer 2“ ( BRCA2 ) in den Jahren 1994/1995 die Erforschung des hereditären Mamma- und Ovarialkarzinoms zunächst beendet schien, belegen neuere Ergebnisse, dass das hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinom eine extreme genetische Heterogenität aufweist. Die genetisch definierten Subtypen zeigen außerdem eine unterschiedliche phänotypische Ausprägung hinsichtlich der histopathologischen Charakteristika, des Krankheitsverlaufs und des Therapieansprechens. Dies erfordert eine Einbettung der Gendiagnostik in ein strukturiertes und standardisiertes Betreuungskonzept, das es erlaubt prospektive Daten zur Tumorinzidenz und zum Verlauf zu erfassen sowie in prospektiven Studien die Wertigkeit der verschiedenen diagnostischen, präventiven und neuen therapeutischen Optionen zu validieren. Das deutsche Konsortium widmet sich dieser Aufgabenstellung, um den betreffenden Familien effiziente Präventions- und Interventionsstrategien anbieten zu können. Dabei kommt der Zusammenarbeit mit der Selbsthilfe (http://www.BRCA-Netzwerk.de) mittlerweile eine große Bedeutung zu, die uns immer wieder vor Augen hält, wie wichtig es ist, den in diesem Artikel aufgeworfenen Fragestellungen nachzugehen.

Zusammenfassung Der M. Huntington (Huntington-Chorea, Huntington disease, HD) ist die Hauptursache für eine hereditäre Chorea und ist gekennzeichnet durch die klinische Trias aus Bewegungsstörung, psychiatrischen Auffälligkeiten und kognitiven Leistungseinbußen. Neben der HD gibt es mehrere Erkrankungen, die mit einem HD-Phänotyp einhergehen und klinisch nur schwer von der HD zu unterscheiden sind, die sog. HD-ähnlichen Erkrankungen. Diese seltenen Erkrankungen wurden als HD-“like“(L)1 bis HDL4 bezeichnet. Mittlerweile sind pathogene Mutationen im Prionprotein( PRNP )-Gen (HDL1), im „Junctophilin“-3( JPH3 )-Gen (HDL2) und im TATA-box-bindendes-Protein( TBP )-Gen (Synonym SCA17, HDL4) identifiziert worden. Darüber hinaus gibt es eine Reihe von Erkrankungen, die gelegentlich mit einem HD-Phänotyp imponieren, auch wenn i. d. R. andere Symptome vorherrschen. Diese Erkrankungen (u. a. spinozerebelläre Ataxien (SCA), dentatorubrale-pallidoluysiale Atrophie (DRPLA), Neuroferritinopathie, Chorea-Akanthozytose, benigne Chorea) müssen differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen werden, wenn die HD bei einem Indexpatienten mit typischer Symptomatik molekulargenetisch nicht bestätigt werden kann. In diesem Artikel wird daher eine Übersicht über die wichtigsten Erkrankungen gegeben, die mit einem HD-Phänotyp in der Klinik vorstellig werden können. Zudem werden diagnostische Indikatoren aufgezeigt, die bei der Differenzialdiagnose helfen könnten.

Zusammenfassung Auch wenn die Liste der Paraplegiegenorte schon vor der Ära des Next-Generation-Sequencing (NGS) umfangreich war, ist die Zahl der unlängst entdeckten neuen Paraplegiegene kaum noch zu übersehen. Derzeit sind 52  Genorte für die hereditären spastischen Spinalparalysen (HSP) vergeben und dabei 35 HSP-Gene identifiziert worden. Aufgrund der großen phänotypischen Überschneidung zwischen vielen HSP-Formen ist eine klinisch geführte Diagnostik oft nicht zielführend. Mit Abstand die häufigste Form der HSP ist die spastische Paraplegie 4 (SPG4) mit SPAST -Mutationen, die sowohl bei dominanten als auch bei scheinbar sporadischen HSP-Formen nachgewiesen werden. Hier reicht eine Gensequenzierung zur Diagnostik nicht aus, da in 10–20 % der SPG4-Fälle eine Deletion ganzer Exons vorliegt. Eine Bestimmung seltenerer HSP-Formen gelingt am effizientesten durch NGS-basierte Paneldiagnostik oder „whole exome sequencing“ (WES).

Zusammenfassung Der essenzielle Tremor (ET) ist mit einer Lebenszeitprävalenz von ungefähr 1 % eine der häufigsten Bewegungsstörungen. ET-Patienten leiden v. a. unter einem Halte- und Aktionstremor der Arme, der die Feinmotorik stark behindern kann. Die Frage, ob bei einem Teil der ET-Patienten weitere Symptome, wie z. B. leichte kognitive Defizite und eine Depression zum Krankheitsbild gehören, wird kontrovers diskutiert. Mehr als 50 % aller ET-Patienten haben eine positive Familienanamnese. In vielen Familien ist die Segregation der Krankheit mit einem autosomal-dominanten Erbgang vereinbar. Kürzlich konnten Mutationen im Fused-in-sarcoma( FUS )-Gen als eine mögliche Ursache des monogenen ET identifiziert werden. In den meisten Fällen ist der ET genetisch komplex. Zwillingsstudien deuten auf eine sehr hohe Erblichkeit des ET hin. In 2 relativ kleinen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) wurden Risikovarianten im Leucine-rich-repeat-and-immunoglobulin-domain-containing-1( LINGO1 )-Gen identifiziert, welches eine Rolle bei der Neuroregeneration spielt. Risikovarianten wurden auch im Solute-carrier-family-1-member-2( SLC1A2 )-Gen, welches für den wichtigsten Glutamat-reuptake-Transporter im Gehirn kodiert, gefunden.