Band 19, Heft 3

Zusammenfassung Im Gegensatz zu monogenen Erkrankungen kann bei multifaktoriellen genetisch bedingten Krankheiten aufgrund der Vielzahl genetischer und nichtgenetischer Faktoren keine klare Genotyp-Phänotyp-Beziehung erwartet werden. Mögliche Störgrößen sind u. a. das Vorliegen genetischer Heterogenität, Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Interaktion sowie der Einfluss epigenetischer Faktoren. In der Konsequenz verringern sich die relativen Risiken einzelner genetischer Einflussfaktoren, was größere Stichprobenumfänge für ihre initiale Identifikation erforderlich macht. Aus der Prävalenz einer Erkrankung allein können meist keine Schlüsse hinsichtlich der Häufigkeit und Diversität der sie verursachenden genetischen Variation gezogen werden. Die Gewährleistung eines möglichst homogenen genetischen Hintergrunds der Studienpopulation, die Fokussierung auf möglichst einfache, klar definierte Phänotypen und die Untersuchung möglichst plausibler, genetischer und nichtgenetischer Einflussfaktoren stellen vermutlich den effizientesten Weg zur Identifikation von „Krankheitsgenen“ dar. Die Replikation von Assoziationsbefunden, insbesondere mit seltenen genetischen Varianten, hat zudem in solchen Populationen die größten Erfolgsaussichten, die der ursprünglich analysierten Gruppe genetisch möglichst ähnlich sind.

Zusammenfassung Die Migräne ist eine periodische neurovaskuläre Erkrankung mit einer Lebenszeitprävalenz von >15%. Obwohl bereits lange bekannt ist, dass sie familiär gehäuft auftritt, sind die genetischen Suszeptibilitätsfaktoren der häufigen Migräneformen bis jetzt nicht bekannt. Demgegenüber sind bereits 3 Gene identifiziert worden, die die familiäre hemiplegische Migräne – eine seltene monogene Subform – verursachen können. Bei allen 3 Genprodukten handelt es sich um Ionentransportproteine, sodass auch die Migräne wenigstens z. T. zu den so genannten „channelopathies“ zu zählen ist, die auf einer neuronalen Übererregbarkeit beruhen. Systematische und genomweite Screeningverfahren in großen Patienten- und Familienkollektiven werden in naher Zukunft zeigen, inwiefern auch die komplex vererbten Migräneformen zu dieser Gruppe von Erkrankungen gehören oder ob diese häufigen und individuell oft schwer belastenden Störungen eine distinkte molekulare Pathogenese aufweisen.

Zusammenfassung Schon bald nach der Erfindung des EKG wurden die hohen Heritabilitäten vieler EKG-Parameter erkannt. Seit etwa einer Dekade wird intensiv an der Aufklärung zugrunde liegender genetischer Varianten gearbeitet, mit der Einführung genomweiter Assoziationsstudien steht dafür nun auch eine adäquate Methode zur Verfügung. Die molekulare Identifizierung und Charakterisierung bisher unbekannter herzrhythmusassoziierter Gene und Genvarianten verspricht nicht nur eine Vertiefung unseres Verständnisses der kardialen Elektrophysiologie, sondern auch eine Option auf bessere therapeutische und präventive Strategien für Arrhythmien und den plötzlichen Herztod.

Zusammenfassung Eine wichtige Aufgabe der genetischen Epidemiologie sind die Lokalisierung und Identifizierung von genetischen Faktoren, die an der Entstehung von Phänotypen beteiligt sind. Insbesondere multifaktorielle Krankheiten, die durch das Zusammenwirken verschiedener Gene und Umweltfaktoren verursacht werden, sind in den Fokus gerückt. Grundsätzliches Problem der genetischen Epidemiologie ist, dass das menschliche Genom aufgrund seines Umfangs eine erschöpfende biologische Untersuchung seiner Wirkungsweise nicht zulässt. Da aber sowohl innerhalb von Familien als auch auf Bevölkerungsebene die Ausprägungen der DNA-Variation korrelieren, ist es möglich, das Genom mit ausgewählten genetischen Markern repräsentativ abzubilden und diese mit statistischen Methoden zu analysieren. Eine Grobkartierung wird mittels Kopplungsanalyse durchgeführt, die die Kosegregation von Markern mit dem Phänotyp in Familien betrachtet. Die Feinkartierung der Kopplungsregionen erfolgt mit der Assoziationsanalyse, die die Häufigkeit von Allelen/Genotypen zwischen von der Krankheit Betroffenen und Nichtbetroffenen vergleicht. Das Kopplungsassoziationsparadigma wird zunehmend durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) ersetzt, die auf eine einleitende Kopplungsanalyse verzichten.

Zusammenfassung Aufgrund der hohen Prävalenz der koronaren Herzkrankheit (KHK) und des Herzinfarkts lassen sich in den Anamnesegesprächen oft familiäre Häufungen eruieren. Für die Risikostratifizierung ist es hierbei entscheidend, zwischen sporadischen Fällen und solchen mit „echter“ familiärer Häufung zu unterscheiden. Von einer familiären Prädisposition wird dann ausgegangen, wenn mindestens ein männlicher Verwandter 1. Grades vor dem 55. oder eine weibliche Verwandte 1. Grades vor dem 65. Lebensjahr einen Herzinfarkt erlitten haben oder eine KHK mit signifikanter Stenosierung diagnostiziert wurde. Die aktuelle Übersichtsarbeit möchte wesentliche Studien aufgreifen, aus denen sich das familiäre Risiko für die KHK und den Herzinfarkt ableitet. Darüber hinaus soll ein kurzer Überblick über den aktuellen Stand der genetischen Forschung zu KHK und Herzinfarkt gegeben werden.

Zusammenfassung Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine komplexe Erkrankung der zentralen Netzhaut mit einer Prävalenz von 12% in der Bevölkerung über 80 Jahre. Spätstadien sind heute die häufigste Ursache von Erblindung im Sinne des Gesetzes. Das Erkrankungsrisiko wird von exogenen und endogenen Faktoren beeinflusst. Zu den umweltbedingten Risikofaktoren gehört v. a. das Rauchen. Erste Hinweise auf genetische Faktoren ergaben sich aus Zwillings- und familiäre Aggregationsstudien. Jüngere Arbeiten haben genetische Varianten an 2 Genorten beschrieben, die mit einem stark erhöhten Risiko für die Entwicklung einer AMD einhergehen. Während die 1q32-assoziierten Varianten auf das Komplement-Faktor-H( CFH )-Gen und damit auf eine Rolle der angeborenen Immunität und entzündlicher Reaktionen in der Ätiologie der AMD verweisen, ist der funktionelle Beitrag des LOC387715/HTRA (HtrA-Serin-Peptidase-1)-Genorts in 10q26 noch unverstanden. In den kommenden Jahren ist zu erwarten, dass das Wissen um die genetischen Faktoren und deren zelluläre Rolle in der Netzhaut weiter zunehmen und Eingang in die klinische Betreuung der Patienten finden wird.

Zusammenfassung Manifestation und Verlauf der multifaktoriell bedingten Erkrankung multiple Sklerose (MS) als häufigster neuroinflammatorischer/-degenerativer Erkrankung des Nervensystems unterliegen mannigfaltigen genetischen und Umwelteinflüssen. Differenzialdiagnostik und (symptomorientierte) Therapie bedürfen neben modernen technischen Hilfsmitteln des erfahrenen Neurologen, um andere chronische entzündlich-degenerative Prozesse auszuschließen bzw. die Behandlung optimal anzupassen. Bemühungen, den komplexen genetischen MS-Beitrag aufzuklären, zeigen Teilerfolge in vertiefter Kooperation zwischen Klinik und Grundlagenforschung.

Zusammenfassung Die Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte (LKG) stellt eine der häufigsten angeborenen Fehlbildungen dar. Etwa 50–60% der LKG-Fälle sind nichtsyndromal und in der Regel genetisch komplex vererbt. Assoziations- und Kopplungsanalysen ergaben eine Reihe von Kandidatengenen bzw. -regionen, wobei bislang nur wenige Befunde in unabhängigen Stichproben unterstützt werden konnten. Zur Anwendung in der medizinischen Routine eignen sich die bisherigen Erkenntnisse über genetische Faktoren noch nicht. Die langfristig zu erwartende Identifizierung aller ursächlichen Gene und exogenen Faktoren wird ein umfassendes Verständnis der pathophysiologischen Ursachen ermöglichen und zur Entwicklung neuer Präventionsstrategien beitragen.

Zusammenfassung Psoriasis ist eine chronische, entzündliche Hauterkrankung mit einer multifaktoriellen Vererbung. Als wichtigster Risikofaktor gilt derzeit das HLA-CW0602 -Allel [bzw. ein Faktor in starkem LD („linkage disequilibrium“)], das insbesondere für die frühere Manifestationsform (< 40. Lebensjahr) prädisponiert und u. a. einen Einfluss auf die Schwere des Verlaufs hat. Durch genomweite Kopplungsanalysen konnten bisher 11 weitere Suszeptibilitätsloci, jedoch nur wenige Kandidatengene identifiziert werden, alle mit vergleichsweise geringem relativem Risiko (Odds-Ratio, OR). Weitere Aspekte der komplexen Ätiopathogenese dieser Erkrankung konnten in immunologischen Ansätzen, aufgrund von Therapieerfolgen mit Antikörpern gegen immunrelevante Moleküle und bei kandidatengenorientierten Assoziationsstudien aufgeklärt werden. Die pathophysiologischen und genetischen Befunde konvergieren zunehmend und zeichnen die Psoriasis als Erkrankung eines fehlgesteuerten immunologischen Regulationsprozesses zwischen Keratinozyten und Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems aus.

Zusammenfassung Die Alopecia areata (AA) stellt mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 1–2% in beiden Geschlechtern die nach der androgenetischen Alopezie zweithäufigste Form von Haarausfall dar. Das klinische Erscheinungsbild ist typischerweise ein kreisrunder Ausfall des Kopfhaars, der Haarausfall kann aber auch an anderen Kopf- oder Körperstellen auftreten und im ungünstigsten Fall die ganze Körperbehaarung betreffen (Alopecia universalis). Der Verlauf der Erkrankung ist sehr variabel und die therapeutische Situation vielfach unbefriedigend. Das Wiederholungsrisiko bei Kindern wird mit etwa 5–6% angegeben. Die Genese der AA ist multifaktoriell mit einem signifikanten Beitrag genetischer Faktoren. Auf der pathophysiologischen Ebene werden Autoimmunmechanismen als ursächlich vermutet, die auf der Basis einer genetischen Disposition die Physiologie des Haarfollikels beeinflussen. In Übereinstimmung mit der Autoimmunhypothese sind replizierte Assoziationen mit Allelen des HLA-Komplexes sowie dem W620 -Allel des PTPN22 -Gens („protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22“) berichtet worden. Eine genomweite Kopplungsuntersuchung weist auf weitere chromosomale Regionen hin, wobei dort bislang noch keine Suszeptibilitätsgene identifiziert werden konnten. Zusätzliche Hinweise auf beteiligte Gene erhofft man sich von der Untersuchung verschiedener Nagetiermodelle. Von einer umfassenden Identifizierung der krankheitsassoziierten Gene beim Menschen erhofft man sich neue Ansatzpunkte für Therapien und Möglichkeiten der Prävention.

Zusammenfassung Die Entstehung komplexer Erkrankungen wie koronare Herzkrankheit oder Diabetes mellitus wird durch zahlreiche Gene beeinflusst, von welchen jedes einzelne einen oft eher geringen Beitrag liefert. Der Nachweis, dass bestimmte genetische Varianten mit komplexen Erkrankungen assoziiert sind, ist oft schwer zu führen und bedarf großer, gut charakterisierter Patienten- und Kontrollgruppen. Alternativ und Erfolg versprechend ist die Untersuchung so genannter intermediärer Phänotypen. Dabei handelt es sich um Parameter, die mit der Entstehung der Erkrankung in Zusammenhang stehen, genetisch determiniert sind und einen Teilaspekt unter mehreren im Entstehungsmechanismus der Erkrankung repräsentieren. Dadurch kommt es zu einer Schärfung des Phänotyps und zu einer Reduktion der genetischen Heterogenität. Durch Untersuchung der Genetik solcher intermediärer Phänotypen statt der Genetik der Erkrankung an sich kann dieser Teilaspekt aufgeklärt werden. Besonders geeignet als intermediäre Phänotypen sind quantitative, gut messbare biochemische Parameter, wodurch im Gegensatz zu qualitativen Parametern eine deutlich verbesserte statistische Power erreicht werden kann.

Zusammenfassung Die idiopathischen Epilepsien sind ätiologisch überwiegend genetisch determiniert und repräsentieren etwa 40% aller Epilepsien. Mutationen in Genen von Ionenkanälen spielen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von eher monogenen Epilepsieformen. Molekulargenetische Forschungsansätze bei den häufigen genetisch komplexen Epilepsien stehen noch am Anfang der Aufklärung der molekularen Mechanismen der Epileptogenese. Erst die umfassende Identifizierung der wichtigsten genetischen Risikofaktoren wird es ermöglichen, verlässliche individuelle Risikoprofile zu erstellen und präventiv ausgerichtete Therapieansätze zu entwickeln.

Zusammenfassung Die atopischen Erkrankungen – atopische Dermatitis (AD), allergische Rhinokonjunktivitis und Asthma bronchiale – sind häufige, chronisch-entzündliche Erkrankungen der Haut und Atemwege, die oft mit Allergien (Bildung von spezifischen IgE-Antikörpern) gegen Umweltallergene assoziiert sind. Als komplexe genetische Erkrankungen werden sie sowohl durch genetische Faktoren als auch durch Umwelteinflüsse verursacht. Bisherige Anstrengungen bei der Suche nach Krankheitsgenen zielten daher häufig auf die der Immunreaktion zugrunde liegenden Mechanismen ab. Jüngste Erfolge bei der Genidentifizierung belegen dagegen den großen Einfluss, den der epitheliale Barrieredefekt auf die Ätiologie von AD und Asthma hat. Sie stellen einen wichtigen Meilenstein bei der Aufdeckung der genetischen Ursachen dieser komplexen Erkrankungen dar und ermöglichen eine neue Sicht auf die molekularen Mechanismen, die zur Krankheitsentstehung führen. Darüber hinaus können sie wegweisend für die Entwicklung neuer Behandlungs- und Präventionsstrategien sein.

Zusammenfassung Schlaganfälle umfassen ischämische Hirninfarkte, intrazerebrale Blutungen und Subarachnoidalblutungen. Monogene Erkrankungen sind zwar nur für einen geringen Teil der Schlaganfälle verantwortlich, bei jüngeren Patienten sind sie allerdings eine wichtige Differenzialdiagnose. Bei den sporadischen Fällen spielen genetische Einflüsse neben konventionellen Risikofaktoren eine in zunehmendem Maß als bedeutsam erkannte Rolle. Der Beitrag liefert eine Übersicht über die wichtigsten monogenen Schlaganfallursachen und neuere Entwicklungen bei der Identifizierung von Risikogenen für den sporadischen Schlaganfall.

Zusammenfassung Mit einer Lebenszeitprävalenz von 0,5–1,5% ist die bipolare (manisch-depressive) Störung eine in der Bevölkerung häufige psychiatrische Krankheit. Familien-, Zwillings- und Adoptionsuntersuchungen belegen, dass genetische Faktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt sind. Genomweite Kopplungsuntersuchungen haben chromosomale Regionen nachgewiesen, in denen sich mit großer Wahrscheinlichkeit Krankheitsdispositionsgene befinden. Meta-Analysen deuten aber darauf hin, dass die Effekte der einzelnen Loci relativ begrenzt sind, was möglicherweise die Schwierigkeiten bei dem nachfolgenden Schritt der Genidentifizierung erklärt. In jüngster Zeit versprechen genomweite Assoziationsuntersuchungen unter Verwendung hunderttausender „single nucleotide polymorphisms“ (SNPs) in großen, phänotypisch gut charakterisierten Kohorten von Patienten und Kontrollen entscheidende Durchbrüche bei der Suche nach den beteiligten Genen.