Band 19, Heft 2

Zusammenfassung Das Prostatakarzinom ist der häufigste maligne Tumor des Mannes, und es weist ätiologisch den größten genetischen Einfluss auf. Dennoch konnten bislang keine Gene identifiziert werden, die einen größeren Teil familiärer Fälle erklären und entsprechende Diagnostik ermöglichen. Keimbahnmutationen in 3 aus Kopplungsanalysen hervorgegangenen Genen ( ELAC2 , RNASEL , MSR1 ) sind zu selten und in ihrer Penetranz fraglich. Assoziationen zu diversen Genen sind meist schwach und nur für BRCA2 bzw. familiären Brustkrebs klinisch von Bedeutung. Infolge der extremen Heterogenität muss sich die genetische Beratung auf Risikoschätzungen aus dem Stammbaum stützen, wobei bereits ein betroffener Verwandter 1. Grades zu einem relevanten Risiko führt.

Zusammenfassung Mit den wachsenden Möglichkeiten der genetischen Diagnostik gewinnt die humangenetische Beratung in der klinischen Medizin an Bedeutung. Sie soll Ratsuchenden helfen, Fragen im Zusammenhang mit einer evtl. erblich bedingten Krankheit oder Entwicklungsstörung zu beantworten und mögliche Probleme zu lösen. Wichtige Anlässe einer solchen Beratung sind u. a. eine Erkrankung oder Entwicklungsstörung eines Kindes, eines Ratsuchenden oder Verwandten, so genannte altersbedingte Risiken, eine Blutsverwandtschaft, habituelle Aborte, Totgeburten, Fertilitätsstörungen sowie die Sorge vor möglichen teratogenen oder mutagenen Risiken. Ergebnisse der pränatalen, der prädiktiven sowie der Heterozygotendiagnostik können eine Tragweite besitzen, die sich von der Diagnostik im Rahmen der Abklärung einer klinischen Symptomatik unterscheidet. Die Entscheidung hierzu sollte nach einer vorangegangen humangenetischen Beratung „informiert“ erfolgen. Der Beitrag informiert über die Ziele, die Durchführung und mögliche Anlässe einer humangenetischen Beratung.

Zusammenfassung Wir konzentrieren uns auf Risikoberechnungen bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs, da diese ein wichtiges Thema in der genetischen Beratung darstellen. Ratsuchende mit Mutationen in einem der beiden Gene BRCA1 oder BRCA2 haben eine sehr hohe Erkrankungswahrscheinlichkeit. Ist kein Test möglich oder dieser negativ, basiert die Entscheidung über eine intensivierte Vorsorge oder prophylaktische Maßnahmen auf Risikoberechnungen. Wir beschreiben einige der zugrunde liegenden Modelle sowie Untersuchungen zu deren vergleichender Validierung. Nur in einer prospektiven Studie wurden mehrere Modelle zur Berechnung der Brustkrebserkrankungswahrscheinlichkeit verglichen. Das einzige Modell in der Studie, das BRCA1 / 2 , zusätzliche genetische Faktoren und einige weitere Risikofaktoren berücksichtigt (IBIS), zeigte die beste Vorhersagekraft. Es wurden nicht alle neueren Modelle berücksichtigt (kein BOADICEA) und keine neueren Risikofaktoren einbezogen.

Zusammenfassung Die Zellen des lymphatischen Systems sind durch das hohe Ausmaß somatischer Rekombination und die damit verbundene Hypermutabilität gekennzeichnet. Dabei werden DNA-Doppelstrang-Brüche (DSB) induziert und „repariert“, wobei die beteiligten Gene auch in die allgemeine Reparatur von DSB einbezogen sind. Keimbahnmutationen in diesen Genen gehen mit einem besonders hohen Risiko für Lymphome einher. Diese genetisch bedingten Krankheiten sowie die charakteristischen somatischen Mutationen in Lymphomen haben wesentlich zum Verständnis von DNA-Reparaturdefekten bei der Kanzerogenese beigetragen.

Zusammenfassung Im Gefolge einer Vielzahl von genetisch bedingten Erkrankungen, wie den DNA-Reparatur-Defizienz-Syndromen, Tumordispositions-, Immundefizienz-, Cancer-Family- und Bone-Marrow-Failure-Syndromen sowie bei einigen angeborenen Chromosomenanomalien werden oft Leukämien und andere hämatologische Neoplasien beobachtet. In letzter Zeit konnten darüber hinaus in Familien mit erhöhter Leukämieinzidenz konstitutionelle Mutationen spezifischer Gene identifiziert werden, die auch bei sporadischen Leukämien in Form von somatischen Mutationen involviert sind. Neben diesen Mutationen mit hoher Penetranz scheinen Genveränderungen mit niedriger Penetranz oder auch Polymorphismen von Genen, die bei der Zellproliferation, der DNA-Reparatur, der Apoptose, der Detoxifizierung u. a. m. eine Rolle spielen, die Disposition zur Leukämieentwicklung bzw. den Krankheitsverlauf zu beeinflussen. Diese neuen Erkenntnisse über konstitutionelle, zu Leukämien disponierende genetische Veränderungen könnten die Kluft zwischen angeborenen und erworbenen genetischen Erkrankungen allmählich überbrücken.

Zusammenfassung Bis zu 5% der Fälle von erblichem Darmkrebs beruhen auf einer monogen erblichen Veranlagung. Hierzu gehören das erbliche kolorektale Karzinom ohne Polyposis (Lynch-Syndrom, HNPCC) mit 2–3% und die adenomatösen Polyposissyndrome (familiäre adenomatöse Polyposis, FAP- und MUTYH-assoziierte Polyposis, MAP) mit etwa 1% der Fälle. Hamartomatöse Polyposissyndrome (familiäre juvenile Polyposis, Peutz-Jeghers- und Cowden-Syndrom), die ebenfalls mit einem erhöhten Darmkrebsrisiko einhergehen, sind weitaus seltener. Für die genannten Tumorsyndrome ist die genetische Grundlage weitgehend bekannt. Die Identifizierung der ursächlichen Keimbahnmutation in den entsprechenden DNA-Reparatur-Genen (z. B. bei HNPCC und MAP) oder in Tumorsuppressorgenen (bei der FAP und den hamartomatösen Polyposissyndromen) ermöglicht die Sicherung der Diagnose bei den Erkrankten und die prädiktive Diagnostik bei deren gesunden Familienangehörigen. Im Hinblick auf eine gezielte und sinnvolle molekulargenetische Diagnostik sollte der einweisende Kliniker dem Untersucher eine möglichst detaillierte Beschreibung des Krankheitsbilds mitgeben. Die zusätzlich erhobene Familienanamnese kann weitere Hinweise auf den vorliegenden Gendefekt liefern. Da HNPCC klinisch im Einzelfall schwer von sporadischen Krebsfällen unterschieden werden kann, wird eine Untersuchung des Tumorgewebes auf Vorliegen eines DNA-Reparaturdefekts der Mutationsanalyse in einer Blutprobe vorgeschaltet. Bei den Polyposissyndromen erfolgt die Mutationsanalyse direkt in der Blutprobe, nach sorgfältiger klinischer Einordnung (insbesondere histologische Klassifizierung und Anzahl der Polypen).

Zusammenfassung Bei verschiedenen Tumordispositionserkrankungen mit pleiotropem Manifestationsspektrum ist das Auge mit involviert. Unter den monogen erblichen Tumorerkrankungen ist aus klinischer Sicht das erbliche Retinoblastom am wichtigsten. Das zur Erklärung seiner Entstehung entwickelte 2-Schritt-Mutationsmodell war auch für die Aufklärung anderer dominanter Tumordispositionen wegweisend. Bei den meisten anderen erblichen Krebserkrankungen sind die Manifestationen im Bereich des Auges für den Krankheitsverlauf nicht relevant, können aber zur Diagnose führen. Dies gilt insbesondere für das retinale kapillare Hämangiom bei Patienten mit einer Von-Hippel-Lindau-Erkrankung. Für die Entstehung des Aderhautmelanoms, des häufigsten bösartigen Augentumors, gibt es keinen Hinweis auf eine monogene Disposition. Allerdings lassen epidemiologische Daten vermuten, dass für seine Entstehung genetische Faktoren eine Rolle spielen. Die Prognose bei diesem Tumor ist eng mit einem somatischen genetischen Marker, der Monosomie 3, verbunden.

Zusammenfassung Etwa 1–4% aller Nierentumoren sind mit spezifischen Keimbahndefekten assoziiert. Nierentumoren sind sehr heterogen. Eine neue histogenetische Klassifikation beruht auf pathomorphologischen wie auch auf genetischen Kriterien. Für jede der 4 häufigsten Tumortypen besteht ein Bezug zu einer hereditären Form bzw. den jeweils betroffenen Genen. Bis heute sind mindestens 10 hereditäre Konditionen bekannt, bei denen Nierentumoren auftreten. Dieser Review stellt die heute zur Verfügung stehenden Möglichkeiten einer individuellen Betreuung von Patienten mit diesen seltenen syndromalen und nichtsyndromalen hereditären Formen dar.

Zusammenfassung Erbliche Faktoren spielen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung des Brustkrebses. Etwa die Hälfte der erblich bedingten Erkrankungen wird auf Veränderungen in den 1994 bzw. 1995 identifizierten Genen BRCA1 und BRCA2 zurückgeführt. BRCA1 und BRCA2 spielen eine wesentliche Rolle in der zellulären Antwort auf DNA-Schäden und sind über die zahlreiche Interaktionspartner an mehreren Signalwegen beteiligt, die u. a. die Zellzykluskontrolle, das „Chromatin-Remodeling“ und den Proteinabbau über die Ubiquitinierung steuern. Der Nachweis einer BRCA1/2 -Mutation hat erhebliche Implikationen für das Risiko, (erneut) an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken. Die Entwicklung zielgerichteter Therapieoptionen wird es in Zukunft unentbehrlich machen, bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zu wissen oder so schnell wie möglich zu ermitteln, ob eine BRCA1/2 -Mutation vorliegt, um wirkungsvolle operative oder therapeutische Maßnahmen zu ergreifen.

Zusammenfassung Das duktale Adenokarzinom des Pankreas hat eine äußerst ungünstige Prognose, weil es meist erst in fortgeschrittenen Tumorstadien diagnostiziert wird. Das familiäre Pankreaskarzinom ist ein etabliertes Tumorprädispositionssyndrom, das bei etwa 3% der Pankreaskarzinompatienten beobachtet wird. Die Familienanamnese bei Pankreaskarzinompatienten ist ein wertvolles Instrument, um Personen mit einem erhöhten Risiko für ein Pankreaskarzinom zu identifizieren. Dies ist über die Kombination von Familienanamnese, Mutationssuche in Tumorprädispositionsgenen und die Analyse exogener Risikofaktoren möglich. Bei Hochrisikopersonen könnten invasive Methoden zur Erkennung von Frühstadien eingesetzt und somit eine kurative Pankreatektomie ermöglicht werden. In aktuell laufenden prospektiven Studien wird geprüft, ob auf der Basis klinisch-genetischer Kriterien definierte Hochrisikopatienten von einer Früherkennung des Pankreaskarzinoms profitieren.

Zusammenfassung Wilms-Tumor (WT) ist ein embryonaler Tumor der Niere, der auf eine aberrante Proliferation von frühen Nierenvorläuferzellen zurückzuführen ist. Das WT1 -Gen, welches eine Funktion bei der Nieren- und Genitalentwicklung hat, ist in 10–15% der Tumoren mutiert. Keimbahnmutationen in diesem Gen werden bei Patienten mit Urogenitalfehlbildungen, isoliertem nephrotischem Syndrom, Denys-Drash-Syndrom, Frasier-Syndrom, WAGR-Syndrom ( W ilms-Tumor/ A niridie/ G enitalfehlbildung/mentale R etardierung) sowie selten bei familiärem WT gefunden. Patienten mit WT1 -Keimbahnmutation haben ein hohes Risiko für unilaterale WT sowie syn- oder metachrone bilaterale WT (BWT), die auch noch später im Leben auftreten können. Ein erhöhtes WT-Risiko wird außerdem bei einigen Großwuchssyndromen, verschiedenen Tumorprädispositionssyndromen und bestimmten konstitutionellen Aneuploidien gefunden. Embryonale Tumoren entstehen während einer frühen Entwicklungsphase, wenn die Zellen noch eine hohe Zellteilungsrate haben. Mutationen, die eine normale Differenzierung inhibieren, führen zu einem expandierten Zellpool, in dem weitere genetische Veränderungen auftreten können. Da viele Gene diese Prozesse steuern, könnte dies erklären, warum ein erhöhtes WT-Risiko bei verschiedenen genetischen Syndromen zu beobachten ist.