Volume 23, Issue 2

Zusammenfassung Anomalien der Genitalwege können zu Sterilität und Infertilität führen. In dieser Übersicht werden Störungen der Müller- und Wolff-Strukturen, die für die Entwicklung der weiblichen und männlichen Genitalwege verantwortlich sind, diskutiert.

Zusammenfassung Die prämature Ovarialinsuffizienz (POI) ist durch eine Amenorrhö vor dem 40. Lebensjahr und einen hypergonadotropen Hypogonadismus gekennzeichnet. Die Prävalenz für Frauen mit 40 Jahren liegt bei 1%. Die Ovardysgenesie, welche durch einen kompletten Follikelverlust vor der Geburt charakterisiert ist, kann als die schwerste Manifestation einer POI angesehen werden. Die POI tritt in der Mehrzahl isoliert auf, kann aber auch Teil einer syndromalen Erkrankung sein. Neben exogenen Faktoren kommen auch genetische Faktoren wie Chromosomenaberrationen, monogenetische Defekte und eine polygen-multifaktorielle Genese in Frage. Inzwischen sind mehr als 30 Gene bekannt, deren Mutationen zur POI führen. Dennoch ist in der Mehrzahl der Fälle die Ätiologie der POI weiterhin unbekannt.

Zusammenfassung Kinderwunschpatienten müssen vor einer Behandlung über die genetischen Risiken individuell beraten werden. Chromosomenanomalien sind für etwa 5% der männlichen Subfertilität verantwortlich. Im Fall einer Azoospermie liegt die Rate bei 15%. Daher sollte bei einer männlichen Subfertilität bei einer Spermienzahl <20 Mio./ml eine Chromosomenanalyse bei beiden Partnern durchgeführt werden, da ein erhöhtes Risiko für genetische Veränderungen besteht. Ein Klinefelter-Syndrom oder eine Robertson-Translokation können für eine männliche Subfertilität verantwortlich sein. Mutationen des CFTR -Gens sowie Veränderungen des Y-Chromosoms findet man gehäuft bei männlicher Subertiltät. Mikrodeletionen treten am häufigsten am langen Arm des Y-Chromosoms auf (Yq) und betreffen Gene, die direkt in die Spermatogenese involviert sind, insbesondere das AZF -Gen. Bezüglich Schwangerschaftsverlauf und neonatalem Outcome der Kinder müssen Kinderwunschpatienten darüber aufgeklärt werden, dass während der Schwangerschaft und der Geburt häufiger Komplikationen auftreten als nach Spontankonzeption. Das Fehlgeburtsrisiko ist um das 1,3-Fache erhöht, dies ist jedoch vermutlich Folge der Subfertilität sowie weiterer Risikofaktoren, die die Paare mitbringen, und nicht Folge der Therapie. Das Risiko für Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Wachstumsretardierung und Totgeburt ist ebenfalls erhöht. Zudem ist das Fehlbildungsrisiko sowohl bei der IVF-Therapie als auch bei der ICSI-Therapie um das 1,3-Fache erhöht.

Zusammenfassung Bei unerfülltem Kinderwunsch, der etwa 10–15% aller Paare betrifft, zeigt sich in etwa der Hälfte der Fälle eine (Mit-)Ursache aufseiten des ansonsten gesunden Mannes, bei dem sich i. d. R. eine eingeschränkte Spermienzahl im Ejakulat (Oligo- oder Azoospermie) findet. Zu den klinisch relevanten genetischen Ursachen für Spermatogenesestörungen gehören insbesondere Chromosomenaberrationen (inkl. Klinefelter-Syndrom) und Y-chromosomale Mikrodeletionen der AZF -Loci. Mutationen im CFTR -Gen können neben einer Mukoviszidose zu einer isolierten obstruktiven Azoospermie ohne Spermatogenesestörung führen. Nach der andrologischen Basisdiagnostik sollten entsprechend den Befunden die genetischen Untersuchungen veranlasst werden. Chromosomenstörungen finden sich mit abnehmender Spermienzahl häufiger. Bei einer Oligozoospermie stehen Veränderungen (z. B. Translokationen) der Autosomen im Vordergrund, während für eine Azoospermie in 10–15% ein Klinefelter-Syndrom ursächlich ist. Die klassischen AZF -Deletionen finden sich ausschließlich bei Männern mit hochgradiger Oligo- oder Azoospermie und haben prognostische Bedeutung: Bei Trägern einer kompletten AZFa - oder AZFb -Deletion ist im Gegensatz zu Männern mit AZFc -Deletion eine Hodenbiopsie mit dem Ziel der Spermiengewinnung nicht erfolgversprechend. Daneben kommen in seltenen Fällen syndromale Formen und spezifische Spermiendefekte (Globozoospermie, Zilienstrukturdefekte) als genetische Ursachen einer Infertilität in Frage.

Zusammenfassung Mutationen des Androgenrezeptorgens sind mit einem Spektrum von Störungen assoziiert, die von der kompletten Androgeninsensitivität mit weiblichem äußerem Genitale über die partielle Androgeninsensitivität mit intersexuellem Genitale bis zur minimalen Androgeninsensitivität mit männlicher Infertilität reichen. Das CAG-Repeat im 1. Exon ist für die Transaktivierung von Zielgenen bedeutsam und moduliert androgenabhängige Prozesse. Eine pathologische Expansion dieses Repeats verursacht die X-chromosomale spinobulbäre Muskelatrophie.

Zusammenfassung Defekte der Steroidhormonsynthese können mit einem Mangel oder Überschuss an Androgenen einhergehen, die zu Störungen der Geschlechtsentwicklung und im weiblichen Geschlecht zur Ovarialinsuffizienz führen.

Zusammenfassung Habituelle Aborte (HA) betreffen etwa 1–3% aller Paare mit Kinderwunsch. Sowohl parentale Chromosomenberrationen, erworbene und vererbte Thrombophilie, Autoimmundefekte, Hormonstörungen als auch Fehlbildungen der weiblichen Genitalien sind bekannte Risikofaktoren für HA. Um Einblicke in die Pathophysiologie von Schwangerschaften zu erbringen, die durch wiederholte Fehlgeburten unterbrochen werden, fassen wir in dieser Übersichtsarbeit – gestützt auf Forschungsberichte und internationale Leitlinien – die aktuellen Erkenntnisse hinsichtlich Diagnose und Behandlung der HA zusammen.

Zusammenfassung Beim männlichen Geschlecht wird die Prävalenz des isolierten hypogonadatropen Hypogonadismus (IHH)/Kallmann-Syndroms auf etwa 1:10.000 geschätzt. Leitsymptom für den IHH ist die ausbleibende Pubertätsentwicklung in Kombination mit erniedrigten Gonadotropinen und einer verminderten Testosteronkonzentration. Wenn zusätzlich eine Anosmie/Hyposmie (in etwa 60% der Fälle) vorliegt, spricht man von einem Kallmann-Syndrom. IHH/Kallmann-Syndrom sind klinisch und genetisch sehr heterogene Krankheitsbilder. Die genetische Diagnostik und therapeutischen Möglichkeiten werden diskutiert.

Zusammenfassung Die XY-Gonadendysgenesie ist ein heterogenes Krankheitsbild und kann durch eine Entwicklungsstörung der Urogenitalleiste zur bipotenten Gonade oder durch eine Störung der bipotenten Gonade zum Hoden bedingt sein. Dementsprechend können Gene der frühen Gonadendifferenzierung wie WT1 und SF1 von solchen der Testis-Differenzierung wie SRY , SOX9 , DMRT , DAX1 , WNT4 , DHH , CBX2 , TSPYL1 , ATRX und ARX unterschieden werden. Bei der kompletten XY-Gonadendysgenesie sind die Müller-Strukuren, aber keine Wolff-Strukturen vorhanden, und es besteht ein hypergonadotroper Hypogonadismus. Bei der partiellen XY-Gonadendysgenesie können Residuen von Müller- und Wolff-Strukturen sowie eine Virilisierung des äußeren Genitales vorhanden sein. In ungefähr einem Drittel der Fälle von XY-Gonadendysgenesie besteht eine syndromale Form, wobei Leitsymptome auf die zugrunde liegende Ursache hinweisen. Mutationen in Genen, die typischerweise zu syndromalen Formen der XY-Gonadendysgenesie führen, können allerdings auch eine nichtsyndromale Form hervorrufen.