Volume 23, Issue 4

Zusammenfassung Trotz Fortschritten in der Behandlung von Angst-, Trauma- und belastungsbezogenen Störungen ist der langfristige therapeutische Erfolg bei einem beträchtlichen Teil der Patienten noch immer unzureichend. Eine Option zur Therapieweiterentwicklung besteht in der pharmakologischen Optimierung der expositionsbasierten Verhaltenstherapie. Ziel ist die Augmentation der Furchtextinktion, dem zentralen Mechanismus der Expositionstherapie, mittels Neuroenhancer und anderen Substanzen. Aufbauend auf Erkenntnissen aus Tier- und Humanstudien über die an erfolgreicher Furchtextinktion beteiligten neuronalen Schaltkreise und neurobiologischen Mechanismen konnten verschiedene pharmakologische Angriffspunkte identifiziert werden, über die Extinktion verbessert und auch gestörte Furchtextinktionsprozesse normalisiert werden können. Wir präsentieren anhand ausgewählter Beispiele u. a. translationale Evidenz, furchtinhibitorisches Extinktionslernen durch L-DOPA und D-Cycloserin zu verstärken, und diskutieren das Potenzial von HDAC-Inhibitoren und microRNAs als Modulatoren mit epigenetischen Angriffspunkten, sowie von Neuropeptid S als Modellsubstanz mit kombinierten akut anxiolytischen und extinktionsfördernden Eigenschaften. Die hier präsentierten Mechanismen stellen vielversprechende neue Ansätze zur Verbesserung der Effizienz und Akzeptanz von Expositionstherapien dar mit dem Ziel, pathologische Angstsymptomatik langfristig kontrollierbar zu machen. Sie stehen stellvertretend für weitere entdeckte, vom Konzept her ähnliche Substanzen jedoch mit anderen pharmakologischen Angriffspunkten.

Despite advances in the treatment of fear-, anxiety- and trauma-related disorders, a considerable proportion of patients shows only partial long-term therapeutic benefit with existing treatments. A promising option in improving therapy is speeding up and boosting the effect of exposure-based therapy (EBT) by pharmacological interventions. Here, we will discuss select examples of novel concepts in augmenting fear extinction, the central mechanisms of EBT. Based on accumulating knowledge from animal and human studies concerning the neurocircuitries and neurobiological mechanisms underlying successful fear extinction, diverse potential pharmacological targets have been identified to optimize the efficacy of fear extinction. We focus here on selected examples of these targets and present translational evidence for strengthening fear inhibitory learning by using L-DOPA and D-cycloserine. Furthermore, the potential of HDAC inhibitors and microRNAs (e. g. miR-144) as epigenetic targets, as well as neuropeptide S as a model substance with combined acute anxiolytic and extinction-facilitating properties are discussed. The presented mechanisms represent promising novel strategies that may be useful in the future for augmenting the efficacy and improving the acceptance of EBT in the treatment of anxiety disorders, although further work remains to be done in characterising the underlying modes of action and safety aspects.

Zusammenfassung Morbus Alzheimer ist eine degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, welche durch ein progressives Absterben von Nervenzellen und Synapsen zu schweren Gedächtnis- und Orientierungsstörungen führt. Lösliche β-Amyloid-Oligomere sind eine hoch neurotoxische Vorstufe der bei Alzheimer gebildeten β-Amyloid-Fibrillen. Die Bindung dieser β-Amyloid-Oligomere an synaptische Insulinrezeptoren führt zu einer neuronalen Insulinresistenz und trägt entscheidend zur Verschlechterung der kognitiven Leistung bei. Insulinrezeptoren befinden sich in der Zellmembran. Diese besteht aus einer Lipiddoppelschicht und weist eine hohe Konzentration von glykosylierten Lipiden, sogenannten Gangliosiden, auf. Ganglioside steuern die Aktivität von Insulinrezeptoren durch dynamische molekulare Interaktionen und begünstigen die durch β-Amyloid-Oligomere ausgelöste Insulinresistenz. Somit kann eine Hemmung der Gangliosidbiosynthese Nervenzellen vor den schädlichen Wirkungen der β-Amyloid-Oligomere schützen.

Alzheimer’s disease is a degenerative disease of the central nervous system, which leads to severe deficits in memory and orientation by a progressive loss of neurons and synapses. Soluble β-amyloid oligomers are highly neurotoxic precursors of β-amyloid fibrils that accumulate in Alzheimer’s disease. Binding of β-amyloid oligomers to synaptic insulin receptors leads to neuronal insulin resistance, which significantly contributes to cognitive impairments. Insulin receptors are located in the cell membrane, which consists of a lipid bilayer and contains high amounts of glycosylated lipids, the so-called gangliosides. Gangliosides regulate insulin receptor activity via dynamic molecular interactions and facilitate the β-amyloid oligomer-induced insulin resistance. Thus, inhibiting ganglioside biosynthesis can protect neurons from the detrimental effects of β-amyloid oligomers.

Zusammenfassung Die Freisetzung von Neurotransmittern an Synapsen gehört zu den wichtigsten Mechanismen im zentralen Nervensystem. In den zurückliegenden Jahrzehnten konnten viele Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die diesem Prozess zugrunde liegen, gesammelt werden. Die hochregulierte Exozytose, die auf dem SNARE-Komplex („soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor“) und seinen regulatorischen Molekülen basiert, ist das Merkmal des Nervensystems sowohl in Neuronen als auch in neuroendokrinen Zellen. Zellen des Immunsystems benutzen einen ähnlichen Mechanismus, um zytotoxische Substanzen aus sekretorischen Granulen freizusetzen. Diese Sekretion findet an Kontaktzonen mit Zelle statt, die mit Viren oder Bakterien infiziert sind sowie Krebszellen, um diese Bedrohung zu beseitigen. Diese Kontaktzonen werden als immunologische Synapsen bezeichnet im Hinblick auf die hochspezifische, zielgerichtete Exozytose von Effektormolekülen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass Mutationen in den SNARE oder SNARE-interagierenden Proteinen die Grundlage für zahlreiche schwerwiegende immunologische Erkrankungen sind. Obwohl SNARE-Komplexe ubiquitär vorkommen und eine große Vielfalt an Fusionsereignissen an der Membran vermitteln, ist es überraschend, dass in vielen Fällen die gleichen SNARE – Proteine an der immunologischen Synapse beteiligt sind, die die Regulation der Exozytose von Transmittern und Homonen in Neuronen und neuroendokrinen Zellen vermitteln. Diese Ähnlichkeiten zeigen die Möglichkeit auf, dass Erkenntnisse, die von immunologischen Synapsen erhalten wurden, auch auf neuronale Synapsen zutreffen, insbesondere im Bereich der präsynaptischen Funktion. Da immunologische Synapsen (IS) innerhalb von etwa 30 Minuten gebildet und wieder abgebaut werden, ermöglicht die Verwendung von Immunzellen, die aus humanem Blut gewonnen wurden, nicht nur die Untersuchung der molekularen Mechanismen der synaptischen Transmission in menschlichen Zelle, sondern auch Untersuchungen der Bildung und des Abbaus dieser „Synapsen“ mittels bildgebender Verfahren. In diesem Übersichtartikel vergleichen wir die Ähnlichkeit der Synapsen des Nerven- und Immunsystems und gehen dabei auf unsere Erkenntnisse der Arbeiten der letzten Jahre ein.

The release of neurotransmitters at synapses belongs to the most important processes in the central nervous system. In the last decades much has been learned about the molecular mechanisms which form the basis for this fundamental process. Highly regulated exocytosis, based on the SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive attachment protein receptor) complex and its regulatory molecules is the signature specialization of the nervous system and is shared by neurons and neuroendocrine cells. Cells of the immune system use a similar mechanism to release cytotoxic materials from secretory granules at contacts with virally or bacterially infected cells or cancer cells, in order to remove these threats. These contact zones have been termed immunological synapses in reference to the highly specific targeted exocytosis of effector molecules. Recent findings indicate that mutations in SNARE or SNARE-interacting proteins are the basis of a number of devastating immunological diseases. While SNARE complexes are ubiquitous and mediate a wide variety of membrane fusion events it is surprising that in many cases the SNARE proteins involved in immunological synapses are the same molecules which mediate regulated exocytosis of transmitters and hormones in neurons and neuroendocrine cells. These similarities raise the possibility that results obtained at immunological synapses may be applicable, in particular in the area of presynaptic function, to neuronal synapses. Since immunological synapses (IS) are assembled and disassembled in about a half an hour, the use of immune cells isolated from human blood allows not only the study of the molecular mechanisms of synaptic transmission in human cells, but is particularly suited to the examination of the assembly and disassembly of these “synapses” via live imaging. In this overview we discuss areas of similarity between synapses of the nervous and immune systems and in the process will refer to results of our experiments of the last few years.

Zusammenfassung Für das Verständnis von Struktur und Funktion unseres Nervensystems ist es wichtig zu verstehen, wie sich dessen Zellen koordinieren, um ein funktionelles Organ zu bilden und aufrechtzuerhalten. Neurone und Oligodendrozyten stellen im Zentralnervensystem ein besonderes Duo dar – Oligodendrozyten myelinisieren Axone, indem sie diese eng umwickeln. Diese Interaktion reguliert Reizleitungsgeschwindigkeiten zwischen Neuronen und unterstützt axonales Überleben. Trotz dieser Bedeutung gibt es große Lücken in unserem Verständnis von Bildung, Remodellierung und Regeneration myelinisierter Axone. Zebrafische sind wegen ihrer Eignung für Lebendzellmikroskopie und genetische Manipulationen ein zunehmend populärer Modellorganismus. Hier geben wir eine Übersicht über dieses Forschungsfeld, zeigen, wie mit Zebrafischen Mechanismen der Myelinisierung erforscht wurden, und wie offene Fragen zur Kontrolle von Axon-Oligodendrozyten Interaktionen für Nervensystemfunktion in Zukunft untersucht werden können.

A major challenge for understanding our nervous system is to elucidate how its constituting cells coordinate each other to form and maintain a functional organ. The interaction between neurons and oligodendrocytes represents a unique cellular entity. Oligodendrocytes myelinate axons by tightly ensheathing them. Myelination regulates speed of signal transduction, thus communication between neurons, and supports long-term axonal health. Despite their importance, we still have large gaps in our understanding of the mechanisms underlying myelinated axon formation, remodelling and repair. Zebrafish represent an increasingly popular model organism, particularly due to their suitability for live cell imaging and genetic manipulation. Here, we provide an overview about this research area, describe how zebrafish have helped understanding mechanisms of myelination, and discuss how zebrafish may help addressing open questions related to the control of axon-oligodendrocyte interactions.

Zusammenfassung Mikrogliazellen sind die Hauptimmunzellen des Gehirns. Laut jüngster Erkenntnisse sind sie jedoch nicht nur für die Immunabwehr des Gehirns, sondern auch für viele homöostatische Funktionen von entscheidender Bedeutung. Zum Beispiel für die Entwicklung und Erhaltung neuronaler Netze, die Freisetzung von Wachstumsfaktoren zur trophischen Unterstützung umliegender Neurone, die Überwachung und Modulation der synaptischen Übertragung, die Beseitigung von extrazellulären Proteinablagerungen sowie die Reparatur von Mikroschäden des Hirnparenchyms. Folglich wirken sich altersbedingte Veränderungen der Mikroglia-Funktion auf viele Aspekte der Hirnphysiologie aus. In diesem Beitrag möchte ich die physiologischen Eigenschaften der Mikrogliazellen im erwachsenen Säugetiergehirn erörtern und die Veränderungen dieser Eigenschaften während des gesunden Alterns sowie altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen diskutieren. Anschließend sollen die diesen Veränderungen zugrunde liegenden zellulären/molekularen Mechanismen erläutert werden. All diese Daten liefern zusammen einen neuen konzeptionellen Rahmen für die Betrachtung der Rolle der Mikrogliazellen bei altersbedingter Dysfunktion des Gehirns.

Microglia are the main immune cells of the brain contributing, however, not only to brain’s immune defense but also to many basic housekeeping functions such as development and maintenance of functional neural networks, provision of trophic support for surrounding neurons, monitoring and modulating the levels of synaptic activity, cleaning of accumulating extracellular debris and repairing microdamages of the brain parenchyma. As a consequence, age-related alterations in microglial function likely have a manifold impact on brain’s physiology. In this review, I discuss the recent data about physiological properties of microglia in the adult mammalian brain; changes observed in the brain innate immune system during healthy aging and the probable biological mechanisms responsible for them as well as changes occurring in humans and mice during age-related neurodegenerative disorders along with underlying cellular/molecular mechanisms. Together these data provide a new conceptual framework for thinking about the role of microglia in the context of age-mediated brain dysfunction.

Zusammenfassung Im April 2016 nahm das neue internationale Graduiertenkolleg 2150 (IRTG 2150) mit dem Titel „Neuronale Grundlagen der Modulation von Aggression und Impulsivität im Rahmen von Psychopathologie“ offiziell seine Arbeit auf. Institutionell setzt sich das internationale GRK zusammen aus (1) der Jülich-Aachen-Research-Alliance (JARA), einer Vernetzung der RWTH Aachen und dem Forschungszentrum Jülich, speziell der Sektion JARA-BRAIN, sowie (2) der renommierten University of Pennsylvania in den USA. Beide Standorte verbindet eine seit vielen Jahren bestehende enge wissenschaftliche Beziehung, die auf einer erfolgreichen Zusammenarbeit im vorangehenden gemeinsamen Internationalen Graduiertenkolleg zu Schizophrenie und Autismus (IRTG 1328, Sprecher: Frank Schneider) beruht und die in diesem neuen Verbund weiter ausgebaut werden soll. Das Graduiertenkolleg dient der wissenschaftlich-akademischen Qualifizierung auf dem Gebiet der klinischen, translationalen, molekularen und systemischen Neurowissenschaften. Zwölf Professoren aus unterschiedlichen wissenschaftlichen Disziplinen, wie Medizin, Psychologie, Biologie, Elektrotechnik und Physik bekommen jeweils eine Doktorandenstelle von der DFG finanziert. Hinzu kommen aktuell zehn assoziierte Doktoranden und fünf Medizinstudenten, die in Deutschland promovieren sowie weitere zehn Doktoranden, die an der University of Pennsylvania eingeschrieben sind. Mehrere Postdocs auf beiden Seiten vervollständigen die Gruppe.

Zusammenfassung Die Nationale Akademie der Wissenschaften Leopoldina engagiert sich auch im Bereich der Neurowissenschaften. Insbesondere im internationalen Austausch ist dieses Fachgebiet ein gefragtes Themenfeld: Beispiele hierfür sind die regelmäßig durchgeführten bilateralen Symposien mit israelischen und indischen Partnern, die unter der gemeinsamen wissenschaftlichen Federführung von Mitgliedern der Leopoldina und der jeweiligen Partnerakademie entstehen und die im Folgenden kurz vorgestellt werden. Außerdem unterstützt die Leopoldina junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bei ihrem weiteren Werdegang mit einem eigenen Stipendienprogramm, mit dem auch immer wieder Neurowissenschaftlerinnen und -wissenschaftler gefördert werden.