Einleitung

Bei einer Lebenszeitprävalenz von 20 bis zu 30% leben ca. 62 Mio. Personen in Europa mit der Diagnose einer Angst-, Trauma- oder belastungsbezogenen Störung (Wittchen et al., 2011; Bandelow und Michaelis, 2015). Ihnen gemeinsam ist das Empfinden und Auftreten von unangemessener Furcht, Angstzuständen, Vermeidungsverhalten und Stressreaktionen vielfach ausgelöst durch bestimmte Schlüsselreize – diese können Objekte, Situationen und andere extrinsische, aber auch intrinsische Stimuli sein. Häufig spielen dabei erlernte Verhaltensmuster z. B. im Zuge von Konditionierungen eine Rolle, wobei die beteiligten Assoziationen von konditionierten Stimuli (CS) und unkonditionierten Stimuli (US) (siehe Exkurs 1) oft nicht bewusst sind. Aufgrund eines oftmals frühen Krankheitsbeginns leiden Patienten Jahre, manchmal Jahrzehnte an ihrer Angststörung. Viele dieser Störungen sind verbunden mit einer relativ hohen Rückfallwahrscheinlichkeit und verschiedenen Begleiterkrankungen, wie Depression und Suchterkrankungen. Neben der verminderten Lebensqualität und dem Leidensdruck der Betroffenen und ihres sozialen Umfelds sind die volkswirtschaftlichen Ausgaben für medizinische Behandlungen, für Folgekosten, insbesondere die indirekten Kosten für Krankenstände, Frühpensionierungen, verminderte Produktivität am Arbeitsplatz etc. beträchtlich. Kosten für Therapien stehen jedoch etwa dem vierfachen Gewinn durch geleistete Arbeit und Beiträgen am Bruttoinlandsprodukt der Patienten gegenüber (Chisholm et al., 2016).

Die derzeit etablierten Therapien von Angststörungen beinhalten psychotherapeutische und pharmakologische Interventionen und deren Kombination, die darauf abzielen, die Ausprägung der auftretenden Symptome zu dämpfen und die erlernte Furcht zu inhibieren (siehe Exkurs 1). Im Idealfall werden Patienten dazu von Psychiatern und Psychotherapeuten betreut. In der medikamentösen Langzeitbehandlung kommen überwiegend Antidepressiva wie Selektive Serotonin- (SSRIs) und/oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer zum Einsatz. Diese vermögen die Furchtreaktion und Angstsymptomatik zu vermindern und den Antrieb/Motivation den individuellen Anforderungen entsprechend zu modulieren. In der akuten Angstphase können zur Dämpfung der Symptome vorübergehend Anxiolytika wie Benzodiazepine (z. B. Lorazepam, Alprazolam) verabreicht werden – eine Langzeitbehandlung ist aufgrund ihres Abhängigkeitspotenzials nicht empfohlen. Neben der Medikation gibt es eine Reihe psychotherapeutischer Interventionen, die u. a. darauf ausgerichtet sind, die bei Angsterkrankungen oft mangelhaften, furchtinhibitorischen Mechanismen zu stärken und zu lernen, die Angstsymptomatik besser zu kontrollieren. Besonders wichtig für die verhaltenstherapeutische Behandlung ist die Expositionstherapie. Dabei wird der Patient wiederholt mit angstbesetzten Reizen und Erinnerungen konfrontiert (daher auch als Konfrontationstherapie bezeichnet). Durch die dabei gemachten Erfahrungen, dass die erwartete Gefahr/unerträgliche Situation nicht oder nicht in dem erwarteten Ausmaß einritt (Kontingenzerwartung, „prediction error“), wird neues Lernen initiiert, die angstbesetzte Situation neu bewertet, und die antizipatorische Furchtreaktion und Vermeidungsverhalten reduziert (siehe Exkurs 1). Extinktion als zentraler Mechanismus der Expositionstherapie beinhaltet ein aktives, neues inhibitorisches Assoziationslernen, während (vor allem bei der prolongierten Exposition) ebenfalls beteiligte Habituationsmechanismen nicht assoziativer Natur sind. Die neu enkodierten Gedächtnisspuren für „CS-kein US“ (Sicherheit) unterdrücken die verhaltensmäßige Ausprägung der noch weiter bestehenden (Furcht)-Gedächtnisspuren. Daran sind implizite und je nach Ausmaß der kognitiven Anleitung des Therapeuten auch explizite Gedächtnisinhalte beteiligt.

Trotz guter Erfolge ist die Expositionstherapie nicht bei allen Patienten effektiv. So zeigt sich bei bis zu 40% der Patientengruppe, die die Therapie auch abschloss, kein klinisch relevanter Behandlungserfolg (Bandelow und Michaelis, 2015). Selbst nach einer zunächst erfolgreichen Expositionstherapie ist die Rückfallquote relativ hoch, was u. a. darauf zurückzuführen ist, dass das initiale Furchtgedächtnis durch Extinktion nicht gelöscht wird. Dadurch kann durch bestimmte Auslöser/Umstände die ursprüngliche Furchtgedächtnisspur reaktiviert und die Furchtreaktion wieder ausgelöst werden: i) durch längeren zeitlichen Abstand nach Beendigung der letzten Expositionssitzung (Spontanerholung der Furchtreaktion, „spontaneous recovery“), ii) durch Konfrontation mit dem angstbesetzten Stimulus in einem anderen Kontext, außerhalb der „sicheren Therapieumgebung“ (kontextabhängige Erneuerung der Furchtreaktion, „renewal“) oder iii) durch Wiederbeleben der Furchtassoziation nach Erleben aversiver Stimuli wie dem ursprünglichen Furchtreiz oder allgemeinen starken stressbelasteten Ereignissen (Wiedereinsetzen der Furchtreaktion, „reinstatement“). Ein weiterer möglicher Nachteil der Therapie ist die auftretende subjektiv unerträgliche psychische Belastung, vor der ein beträchtlicher Anteil der Patienten zurückschreckt („Angst vor der Angst“).

Mit verschiedenen, in den letzten Jahren neu entwickelten Ansätzen will man nun die Effektivität der Expositionstherapie verbessern und auftretende Belastungen vermindern. Der aktuelle Forschungsfokus liegt auf einer deutlichen Förderung des inhibitorischen Lernens während der Therapiesitzung (Extinktionstraining) und der Konsolidierung in ein Extinktionsgedächtnis (siehe Exkurs 1). Nicht-pharmakologische Optimierungsansätze reichen von der „Dosierung“ und/oder variablen Gestaltung der Exposition, über dem Widerlegen der angstbezogenen Erwartungen, dem Entfernen von Sicherheitssignalen (Pittig et al., 2016) bis zur Nutzung von Konsolidierungsmechanismen im Schlaf. Die Hoffnung, durch Kombination mit aktuell verwendeter Angstmedikation (Anxiolytika) synergistische Therapieeffekte zu erzielen und gleichzeitig auch die psychische Belastung vor der Exposition abzuschwächen, wurden bisher nicht erfüllt (Hofmann et al., 2009; Otto et al., 2010). Alternative pharmakologische Ansätze zielen deshalb auf Substanzen ab, die den neuen Lernprozess initiieren helfen und die Bildung eines furchtinhibierenden Extinktionsgedächtnisses (z. B. Neuroenhancer) fördern, indem sie theoretisch auf Mechanismen wie Aufmerksamkeit, Motivation, Encodierung u. a. einwirken könnten, vor allem aber die Konsolidierung des Extinktionsgedächtnisses in eine Langzeiterinnerung stärken sollen. Dies geschieht durch Interaktion mit Signalkaskaden in Hirnregionen und Schaltkreisen, die für Extinktionsprozesse wichtig sind (Exkurs 2). Obwohl das Erleben der Angst während der Exposition für den therapeutischen Lerneffekt eine wichtige Komponente sein könnte, versucht man auch Substanzen mit akut angstlösender Wirkung ohne gedächtnisbehindernder Sedierung zu entwickeln. Derzeit erfüllt kein in der Angsttherapie zugelassenes Medikament alle diese Anforderungen [Übersicht in (Singewald et al., 2015)].

Wir stellen hier eine Auswahl von Arzneistoffen und Modellsubstanzen vor, die basierend auf fortschreitenden Kenntnissen aus Tier- und Humanstudien (Milad und Quirk, 2012) über die der Extinktion zugrunde liegenden neuronalen Schaltkreise und Mechanismen (Exkurs 2) entwickelt wurden. Diese stehen stellvertretend für hier nicht weiter erwähnte Substanzen mit vergleichbaren, jedoch über andere primäre Mechanismen erreichbare Wirkungen wie z. B. Glukokortikoide, Yohimbin, Neuropeptide wie Neuropeptid Y, Opioide und Oxytozin, Wachstumsfaktoren wie BDNF und Fibroblast-Wachstumsfaktor-2, Cannabinoide, mGLUR7 Rezeptoren [Übersicht in (Graham et al., 2011; Singewald et al., 2015)]. Sie fördern Mechanismen zum Erwerb und/oder Konsolidierung des Extinktionsgedächtnisses (Exkurs 1) und werden z. T. bereits klinisch getestet. Es sind dies Beispiele, die in unterschiedlichen Stadien ihrer Entwicklung stehen (von sehr frühen Stadien bei Testungen an Nagern bis zu klinischen Phase II – Studien) und zu deren Erkenntnisgewinn auch unsere Arbeitsgruppe zusammen mit Kollaborationspartnern beigetragen haben: L-DOPA und vor allem D-Cycloserin (DCS) als Beispiele für Substanzen, die bereits für andere Indikationen zugelassen und am weitesten in ihrer Entwicklung sind, sowie die in sehr frühen Entwicklungsstadien stehenden HDAC-Inhibitoren und microRNAs als Beispiele epigenetischer Angriffspunkte, sowie Neuropeptid S (NPS) als Modellsubstanz für kombiniert akut anxiolytischen und extinktionsfördernden Eigenschaften. Da eine einmalige Applikation der Substanzen zeitnah zur Expositionssitzung erfolgen soll, werden im Vergleich zu chronischen Verabreichungen weniger Nebenwirkungen und bessere Compliance der Patienten erwartet.

D-Cycloserin: eine translationale Erfolgsgeschichte

Basierend auf tierexperimentellen Studien, die zeigen, dass die Aktivierung glutamaterger N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA) Rezeptoren maßgeblich am Furcht-Extinktionslernen beteiligt ist, wurde im Jahr 2002 erstmalig von der extinktionsunterstützenden Wirkung des partiellen NMDA-Rezeptor – Agonisten DCS berichtet [Übersicht in (Otto et al., 2016)]. DCS bindet direkt an Glycin-sensitive NMDA-Rezeptoren in extinktionsrelevanten Hirngebieten wie z. B. der Amygdala (Exkurs 2) und fördert einen wichtigen, der Gedächtnisbildung zugrunde liegenden molekularen Mechanismus, die Langzeitpotenzierung (LTP). Weitere präklinische Studien in verschiedenen Spezies bestätigten die positiven Wirkungen von DCS zur Förderung des Extinktionslernens und vor allem der Konsolidierung dieser Gedächtnisinhalte [z. B. (Sartori et al., 2016), Übersicht in (Singewald et al., 2015)]. Da DCS ein seit Langem zur Behandlung von Tuberkulose zugelassener Arzneistoff ist, wurden bereits zwei Jahre später erste vielversprechende Daten von K. Ressler und Mitarbeitern über die Kombination von DCS mit Verhaltenstherapie in Patienten mit Höhenphobie veröffentlicht, denen Studien in Patienten mit spezifischen Phobien, Panikstörungen, Zwangsstörungen und posttraumatischen Belastungsstörungen folgten. In den ersten Untersuchungen zeigte sich, dass die Expositionstherapie bestimmter Angststörungen deutlich effektiver mit dem Zusatz von DCS verlief. Es folgten jedoch widersprüchliche Ergebnisse, sodass verschiedene Metaanalysen kein eindeutiges Ergebnis hinsichtlich einer extinktionsfördernden Wirkung von DCS zeigten [Übersicht in (Otto et al., 2016)]. Das könnte neben der Heterogenität der untersuchten Störungen und Begleitmedikationen (z. B. SSRIs) auch damit zusammenhängen, dass man der Möglichkeit zusätzlicher Wirkungen von DCS zu wenig Beachtung geschenkt hatte. Inzwischen weiß man, dass es bei Expositionssitzungen, bei denen sich keine Furchtreduktion (entsprechend dem habituationsbasierten Modell der Extinktion) zeigt, zu einer Förderung der Rekonsolidierung des Furchtgedächtnisses kommen kann [Übersicht in (Otto et al., 2016)]. Dementsprechend schlagen aktuelle Empfehlungen eine Verabreichung von DCS ausschließlich direkt nach „erfolgreicher“ Expositionssitzung in einer kontrollierten, stressfreien Umgebung vor. Dies scheint auch für andere gedächtnisfördernde, pharmakologische Interventionen zu gelten (siehe unten und Exkurs 1). Wenn DCS so ein- bis wenige Male in niedriger Dosis in einem befristeten Zeitraum gezielt verabreicht wird, kann es den Therapieerfolg von Expositionssitzungen erhöhen [Übersicht in (Otto et al., 2016)]. Zahlreiche derzeit angemeldete Studien mit verschiedenen Patientengruppen (siehe https://clinicaltrials.gov/) sollen dies weiter abklären.

L-DOPA

Der Neurotransmitter Dopamin gehört zur Gruppe der Katecholamine und kommt verbreitet im Gehirn vor. Für Extinktionsprozesse potenziell wichtige dopaminerge Projektionen ziehen vom ventralen Tegmentum zum medialen präfrontalen Kortex (mPFC), Hippocampus und zur Amygdala, die Schlüsselfunktionen bei der Prozessierung der Furchtextinktion einnehmen (siehe Exkurs 2), sowie zum Nucleus accumbens [Übersicht in (Abraham et al., 2014)]. Während und nach einer erfolgreichen Extinktionssitzung ist die Dopaminfreisetzung im mPFC gesteigert [Übersicht und Originalliteratur in (Singewald et al., 2015)] und wichtige Marker dopaminerger Signalwege in der Amygdala werden hochreguliert (Whittle et al., 2016). In einer translationalen Studie zeigten die Arbeitsgruppen von R. Kalisch und H.C. Pape zusammen mit uns auf, dass die Verabreichung von L-DOPA, einer Biovorstufe von Dopamin, das Extinktionsgedächtnis in nicht-extinktionsgestörten Mäusen und Menschen weiter fördert und das Rückfallrisiko von Furchtreaktionen in beiden Spezies deutlich senkt (Haaker et al., 2013). Zudem konnten wir vor Kurzem extinktionsauslösende Wirkungen einer Einmaldosis von L-DOPA erstmals auch in einem klinisch relevanten Mausmodell defizitärer Extinktion nachweisen [(Whittle et al., 2016), siehe Exkurs 1)]. Es bleibt abzuwarten, ob diese vielversprechenden Ergebnisse in der klinischen Testung auch auf Angstpatienten übertragen werden können. Nachdem L-DOPA ein bereits zugelassener Arzneistoff für die Behandlung von Morbus Parkinson ist, ist seine überwachte, einmalige Gabe vor bzw. nach einer begrenzten Zahl von Expositionssitzungen als sehr sicher anzusehen, was die Genehmigung der Durchführung von entsprechenden klinischen Studien erleichtert. Untermauert wird dies zudem durch die beschriebene, verbesserte und langandauernde Wirkung der Expositionstherapie in einer kleinen Gruppe von behandlungsresistenten Patienten mit posttraumatischer Belastungsstörung nach Kombination mit MDMA (3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin; „Ecstasy“), wodurch dopaminerge (neben serotonergen und anderen Transmittern) Signalwege aktiviert werden [Übersicht in (Singewald et al., 2015)].

Die extinktionsverbessernden Mechanismen von L-DOPA sind wenig geklärt, dürften aber u. a. über Verbesserung der Konsolidierung des neuen Extinktionslernprozesses und die Modulation der Furchtexpression mediiert werden [Übersicht in (Abraham et al., 2014; Singewald et al., 2015)]. Möglicherweise beeinflusst die Förderung dopaminerger Signalwege auch Motivation, Kontingenzerwartung, die Salienz des angstbesetzen Stimulus während des Extinktionslernens oder auch kontextuelle Informationsprozessierung [(Andre und Manahan-Vaughan, 2015; Lissek et al., 2015), Übersicht in (Abraham et al., 2014)]. Neben den potenziell beteiligten Hirngebieten (siehe Exkurs 2) ist zu klären, welche(r) Dopaminrezeptor(en) die extinktionsfördernden Wirkungen von L-DOPA vermitteln. Dopamin aktiviert fünf metabotrope Rezeptoren, die vornehmlich entweder an stimulierende G_s oder G_α, Protein (D1-artige Rezeptoren) oder an ein inhibierendes G_i/0 Protein (D2-artige Rezeptoren) gekoppelt sind, jedoch auch weitere Signalwege nützen [Übersicht in (Abraham et al., 2014)]. Soweit bekannt, kontrollieren D1- und D2-artige Rezeptoren in einem feinabgestimmten Zusammenspiel die neuronale Aktivität in der Amygdala und im mPFC (siehe Exkurs 2). Tatsächlich verbessert die Aktivierung von D1-Rezeptoren im mPFC die Konsolidierung der Furchtextinktion (eventuell via Interaktion mit exzitatorischen NMDA-Rezeptoren und LTP-abhängigen Mechanismen), wobei eine D5-Rezeptor-vermittelte Komponente aufgrund der mäßigen Selektivität der verfügbaren Liganden nicht vollständig ausgeschlossen werden kann [Übersicht in (Abraham et al., 2014; Singewald et al., 2015)]. Nachdem jedoch neueste Daten (mit einer allerdings konventionell genetisch veränderten Mauslinie) unter Umgehung dieses Selektivitätsproblems darauf hinweisen, dass D1-Rezeptoren weniger als bisher angenommen an bestimmten Formen des Assoziationslernens beteiligt sind (Abraham et al., 2016), erscheint es nun naheliegend, die Rolle der anderen Dopaminrezeptoren bei Furchtextinktion verstärkt ins Auge zu fassen, zumal Dopamin mit höherer Affinität an diese als an D1-Rezeptoren bindet.

Neuropeptid S

Ein weiteres zu verbesserndes Therapieproblem ist, dass ca. 30% der Patienten die Teilnahme an einer Expositionstherapie verweigern, aufgrund der erwarteten (unerträglichen) Angst-/Stressreaktion während der Konfrontation mit dem furchtauslösenden Stimulus. Die Verabreichung akut angstlösender Substanzen wie Benzodiazepinen vor der Expositionstherapie könnte hierbei hilfreich sein. Es zeigte sich jedoch, dass Benzodiazepine zwar die auftretende Angst dämpfen und dadurch vielfach die Exposition erst ermöglichen, aber durch ihre sedative Wirkung Extinktionsprozesse stören, sowie sogar eine Art „interozeptiven Zustand“ hervorrufen, der auch ein zustandsabhängiges Lernen auslöst. Insgesamt wurde dadurch die Effizienz der Expositionstherapie eher vermindert [Übersicht in (Otto et al., 2010)]. Ebenso sind für diesen Zweck Psychostimulantien wie z. B. Amphetamine, die Vigilanz und z. T. die Aufmerksamkeit steigern, aufgrund ihrer fehlenden anxiolytischen Wirkung nicht geeignet. Gesucht werden daher in diesem Zusammenhang Substanzen, die sowohl angstlösende als auch Lernprozess-fördernde Eigenschaften aufweisen.

Einige Studien weisen darauf hin, dass das aus 20 Aminosäuren bestehende NPS diesen Anforderungen als Modellsubstanz gerecht werden könnte. Die Expression von NPS im Gehirn ist im Verhältnis zu anderen Neuromodulatoren limitiert, der NPS -Rezeptor kommt jedoch in jenen Teilen des Gehirns von Nagern vor, in denen Extinktion prozessiert wird (siehe Exkurs 2). In tierexperimentellen Studien wurden die speziellen pharmakologischen Wirkungen von NPS aufgedeckt, nämlich gleichzeitig anxiolytisch, antriebs- bzw. aufmerksamkeitssteigernd und zusätzlich noch Extinktionsgedächtnisfördernd zu sein [(Jungling et al., 2008; Slattery et al., 2015); Übersicht in (Reinscheid et al., 2005)]. Zudem kann NPS Extinktionslernen auch in völlig extinktionsdefizitären Nagern initiieren, wobei bereits zu Beginn des Extinktionstrainings eine anxiolytische/furchtinhibitorische Wirkung beobachtet wird (Sartori et al., 2016). Mechanismen dieser Wirkungen von NPS wurden bisher im Gehirn von Nagern untersucht und führen dort u. a. vermutlich über eine Stimulation von hochspezifischen inhibitorischen Interneuronen, den sogenannten interkalierten Zellen (ITCs) zu einer Dämpfung der Aktivität der Furcht-output – Neurone in der zentromedialen Amygdala [siehe Exkurs 2; Übersicht in (Pape und Wotjak, 2013)]. Zusätzlich scheint NPS weitere extinktionsrelevante Neurotransmittersysteme einschließlich Dopamin im mPFC und Hippocampus zu modulieren. In wieweit diese Daten von Nagern auf den Menschen übertragen werden können, ist im Moment u. a. auch aufgrund fehlender Informationen über die genaue Verteilung des NPS Systems im Menschen unklar, jedoch sollten bereits erste bekannte speziesspezifische Unterschiede bei der Entwicklung des NPS-Systems als potenzielles pharmakologisches Angriffsziel berücksichtigt werden (Adori et al., 2015). Interessanterweise wurden Polymorphismen im NPS-Rezeptor, die dessen Funktion verändern, mit einer erhöhten Inzidenz für Panikstörungen (Domschke et al., 2011) in Zusammenhang gebracht, was die Bedeutung als hoffnungsvolles Target unterstreicht.

Ungeachtet der vielversprechenden präklinischen Ergebnisse ist jedoch eine Begleittherapie mit NPS zur Expositionstherapie von Patienten in naher Zukunft vor allem deshalb unwahrscheinlich, weil aktuell kein hirngängiger NPS-Rezeptor – Agonist bzw. auch kein funktionell-selektiver Agonist („biased agonist“) mit potenziell verbessertem Nebenwirkungsprofil verfügbar ist (Clark et al., 2017). Während die Entwicklung solcher nicht-Peptid NPS-Rezeptor-Agonisten intensiv verfolgt wird, könnte auch die Applikation von NPS über die Nasenschleimhaut eine mögliche nicht-invasive Verabreichungsmethode darstellen, die bereits für andere Neuropeptide wie z. B. Oxytozin eingesetzt wird. Dieser Ansatz wird durch erste Erfolge in Mäusen unterstützt, die zeigen, dass bereits 30 Minuten nach intranasaler Applikation geringe Mengen an NPS das Gehirn erreichen, dort an NPS-Rezeptoren binden und anxiolytische Wirkungen auslösen (Ionescu et al., 2012; Lukas und Neumann, 2012).

Epigenetische Mechanismen

Die Bildung eines Extinktionsgedächtnisses beinhaltet ein Zusammenspiel aus zielgerechter Signaltransduktion, Genexpression und Translation spezifischer Proteine, die für Lern- und Gedächtnis-assoziierte Mechanismen einschließlich synaptischer Plastizität wichtig sind. Die Aktivität von Genen bzw. die Genexpression wird über verschiedene epigenetische Mechanismen reguliert. Beim Extinktionslernen sind neben Regulationsmechanismen, wie die microRNAs miR128b (Lin et al., 2011) oder miR144 [(Murphy et al., 2017); Übersicht in (Singewald et al., 2015)], auch Modifikationen von DNA und DNA-assoziierten Proteinen, den Histonen, von Bedeutung. Insbesondere scheint vor allem das Ausmaß der Histonazetylierung bei Extinktionsprozessen wichtig zu sein. Histonazetyltransferasen übertragen Azetylreste auf die Lysin-Aminosäuren an N-terminalen Enden von Histonproteinen und fördern u. a. durch die damit verbundene Auflockerung des Chromatins die Genexpression, während Histondeazetylasen (HDAC) Azetylgruppen von Lysinen entfernen und so die Gentranskription behindern. Die Feinabstimmung von Azetylierung und Deazetylierung von Histonen während und nach dem Extinktionstraining bestimmt letztendlich, ob und wie ausgeprägt die für die Entstehung eines stabilen Extinktionsgedächtnisses wesentliche Genexpression und nachgeschaltete Prozesse stattfinden. Obwohl unsere Kenntnisse über involvierte Substrate derzeit noch limitiert sind, scheint die vermehrte Azetylierung in der Promoterregion des Wachstumsfaktors BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), bestimmter NMDA-Rezeptoren Untereinheiten (z. B. grin2b), der Neuroplastizitäts-assoziierten Immediate Early Genes einschließlich c-fos und arc sowie dopaminerger Gene (Whittle et al., 2016) eine wesentliche Rolle bei der Extinktionskonsolidierung zu spielen [Übersicht in (Singewald et al., 2015)].

Histonazetylierung kann pharmakologisch durch HDAC-Inhibitoren gesteigert werden. Die Verabreichung verschiedener HDAC-Inhibitoren begleitend zur Extinktion wurde in Tierstudien untersucht. Trichostatin A, Natriumbutyrat, Entinostat (MS-275), Vorinostat (SAHA), Valproat (VPA) und Cl-944 zeigen alle furchtextinktionssteigernde Wirkung [Übersicht in (Singewald et al., 2015)]. Durch Cl944, MS-275 und SAHA konnten auch Extinktionsdefizite in verschiedenen Tiermodellen aufgehoben werden, was auf ein mögliches klinisches Potenzial dieser Substanzen hinweist. Wie unsere Arbeitsgruppe kürzlich zeigen konnte, war die durch MS-275 verbesserte Furchtextinktion in extinktionsdefizitären Mäusen von einer erhöhten Histon H4 Azetylierung in extinktionsrelevanten Hirngebieten begleitet (Whittle et al., 2016). Die bisher getesteten Substanzen sind unspezifische HDAC-Inhibitoren und inhibieren mehrere HDAC Isoformen, präferenziell jene der Klasse 1, zu denen HDAC1, HDAC2, HDAC3 und HDAC8 zählen. Mithilfe genetisch veränderter Mauslinien wurden erste Hinweise erhalten, dass durch Gen-Silencing der HDAC2, nicht aber HDAC1 im Vorderhirn die Furchtextinktion verbessert wird [Originalliteratur und Übersicht in (Singewald et al., 2015)]. Die Entwicklung von spezifischen HDAC-Inhibitoren zur Reduktion potenzieller Nebenwirkungen und auch Effektivitätssteigerung wird derzeit vorangetrieben.

Konzept einer Dualpharmakotherapie begleitend zur Expositionstherapie

In extinktionsdefizitären Individuen, wie sie Angstpatienten oftmals darstellen (siehe Exkurs 1), reicht die Verabreichung eines einzelnen Arzneistoffs begleitend zur Furchtextinktion in vielen Fällen nicht aus, um extinktionsgedächtnissteigernde Mechanismen so zu stärken, dass zeitliche, räumliche oder stressabhängige Furchtrezidiven verhindert werden können [Übersicht in (Singewald et al., 2015)]. Überdies weist aktuell kein hirngängiger Arzneistoff neben gedächtnisfördernden auch akut anxiolytische zusammen mit nicht-sedierenden Wirkungen auf, wodurch eine Kombination geeigneter Substanzen anzudenken ist. So konnte erstmals in extinktionsdefizitären Mäusen gezeigt werden, dass nur die kombinierte Applikation von NPS vor und DCS nach erfolgreichem Extinktionstraining, nicht aber von NPS alleine, zu einem robusten Extinktionsgedächtnis führt, das den unterschiedlichen Arten der Furchtrückkehr standhält (Sartori et al., 2016). In Anlehnung an dieses dualpharmakotherapeutische Konzept werden Furchtrezidiven in extinktionsdefizitären Mäusen auch durch die Kombination von L-DOPA mit dem HDAC-Inhibitor MS-275 begleitend zum Extinktionstraining reduziert (Whittle et al., 2016).

Zusammenfassung und Ausblick

Wir geben hier eine Auswahl möglicher pharmakologischer Strategien zur Stärkung von Extinktionsprozessen im Zuge von Expositionssitzungen. Ziele dieser Strategien sind verbesserte Erfolge der Expositionstherapie hinsichtlich Effizienz, Langzeiterfolg und Akzeptanz. Basierend auf der Erweiterung unseres Wissens über extinktionsrelevante Schaltkreise und biologische Mechanismen [siehe Exkurs 2; Übersicht in (Milad und Quirk, 2012)], die bei Patienten mit Angst-, Trauma- oder belastungsbezogenen Störungen oft gestört sind, ist eine rationale Anwendung bestimmter Substanzen an validierten Tiermodellen sowie bereits an gesunden Probanden und an geeigneten Patientengruppen untersucht worden (siehe Exkurs 3). Mit diesen Kenntnissen war es auch möglich, neuartige (z. B. NPS) und hier nicht näher diskutierte pharmakologische Angriffspunkte wie z. B. Glukokortikoide, Yohimbin, Neuropeptide wie Neuropeptid Y, Opioide und Oxytozin, Wachstumsfaktoren (BDNF und Fibroblast-Wachstumsfaktor-2), Cannabinoide, mGLUR7 Rezeptoren, die z. T. noch sehr am Beginn der Entwicklung stehen, aber auch nicht-pharmakologische Strategien wie Tiefenhirnstimulation im Nucleus Accumbens abzuleiten [Übersicht in (Graham et al., 2011; Singewald et al., 2015)].

Der gezielte Einsatz von solchen potenziell gedächtnisfördernden Substanzen in engem zeitlichen Zusammenhang mit erfolgreichem Extinktionstraining hat in den letzten Jahren zunehmende Aufmerksamkeit erhalten. Die Entwicklung von DCS spiegelt beispielshaft gelungene, translationale Forschung vom Tierexperiment bis zur Anwendung am Patienten wider, der hoffentlich weitere Substanzen wie z. B. L-DOPA demnächst folgen werden (Exkurs 1–3). Durch die tierexperimentelle und klinische Forschung wurde die pharmakotherapeutisch unterstützte Furchtextinktion weiter optimiert, um off-target Effekte, wie die mögliche Förderung der Rekonsolidierung der initialen Furchtgedächtnisspuren, zu vermeiden. Das Konzept eines dualpharmakotherapeutischen Ansatzes eröffnet neue Wege, um angstlösende mit gedächtnisfördernden Substanzen zu kombinieren und damit auch die psychische Belastung der Patienten vor und bei der Expositionstherapie zu vermindern.

Derzeit werden die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sowie das Zusammenspiel einzelner Hirngebiete und Schaltkreise für die Extinktionsförderung durch Neuroenhancer, epigenetische Modulatoren und andere Lern- und Gedächtnis modulierende Ansätze primär an Nagern studiert (siehe Exkurs 2) und müssen in Humanstudien bestätigt bzw. adaptiert werden. Die bereits gewonnenen und noch zu erzielenden Erkenntnisse werden dazu beitragen, effektive pharmakologische Angriffspunkte abzuleiten, um psychotherapeutische Interventionen optimal zu verstärken und damit eine verbesserte und langwirksame Behandlung von Angst-, Trauma- und belastungsbezogenen Erkrankungen zu ermöglichen.

Exkurs 1: Modulation der Extinktion als experimenteller Ansatz der Expositionstherapie

Extinktion konditionierter Angst als zentraler Mechanismus der Expositionstherapie basiert auf verschiedenen theoretischen Ansätzen, die sich in den letzten Jahrzehnten durch neue Forschungsergebnisse wesentlich weiterentwickelt haben. Neben dem experimentellen Ansatz (dem eigentlichen Extinktionstraining) und der Reduktion der konditionierten Reaktion selbst beschreibt Extinktion vor allem auch die neuronalen Lernprozesse, die dem aktiven Umlernen durch Sicherheitslernen und die Bildung eines neuen Inhibitionsgedächtnisses zugrunde liegen. A. Furchtlernen erfolgt durch (Pavlov’sche) Konditionierung und stellt das Lernmodell vieler Angststörungen dar. Dabei kommt es zu einer Verknüpfung des zuvor neutralen Konditionierungsstimulus (CS; z. B. quietschende Autoreifen im Verkehr, in experimentellen Versuchsanordnungen z. B. Ton, Licht oder Computerbild) mit dem aversiven unkonditionierten Stimulus [US; z. B. Autounfall, in experimentellen Studien z. B. ein milder Elektroschock an Hand, Finger (Mensch) oder Fuß (Tier)]. Schaltkreise in der Amygdala und anderen Regionen ermöglichen, dass Furcht erfahrungsabhängig erlernt und als Furchtgedächtnis gespeichert wird. Über Aktivierung dieser Gedächtnisspur löst der nun angstbesetzte CS unabhängig vom US eine antizipatorische Furchtreaktion aus, die sich u. a. in Änderungen der Hautleitfähigkeit, Herzfrequenz, Elektromyografie oder Verhalten widerspiegelt. Bei Angstpatienten ist diese Reaktion übersteigert, was u. a. auf Prozessierungsdefizite in cortico-limbischen Schaltkreisen des Furchtsystems im Gehirn beruht.

Während des Extinktionstrainings wird der CS ohne US üblicherweise in einem anderen Kontext wiederholt dargeboten. Es bildet sich eine neue, inhibitorische Assoziation, in der der angstbesetzte Reiz die aversive Konsequenz nicht länger vorhersagt „CS-kein US“ (siehe „Erwerb des Extinktionsgedächtnisses“), die konsolidiert wird. Diese existiert neben der ursprünglichen exzitatorischen „CS-US“ Assoziation, kann jederzeit abgerufen werden und hemmt jene. Die Furchtreaktion nimmt ab bzw. ist selbst lange nach dem Training erniedrigt (gesund/ blaue Linie) und kann als kritischer Index für die erfolgte Konsolidierung des Extinktionslernens herangezogen werden. Patienten mit einer Angst- oder Trauma- assoziierten Störung weisen oft Defizite im inhibitorischen Lernen auf, wodurch die Furchtreaktion selbst nach zunächst erfolgreichem Extinktionstraining zurückkehrt (leicht defizitär; gelbe Kurve) oder kein initiales Extinktionslernen vorhanden ist (schwer defizitär; rote Kurve). B. Zur Optimierung expositionsbasierter Interventionen können Mechanismen des Extinktionslernens pharmakologisch gestärkt werden. Dazu stellen wir hier zwei Konzepte vor: 1. bei leicht defizitärer Extinktion mit initialem Extinktionslernen die Verabreichung eines gedächtnisfördernden Arzneistoffs (Neuroenhancer), idealerweise nach erfolgreichem Extinktionstraining (siehe Text) und 2. da bei schwer defizitärer Extinktion z. B. die hier vorgestellten, ausgewählten Beispiele DCS und HDAC-I keinen Effekt (Hefner et al., 2008; Sartori et al., 2016) zeigten, bedarf es hier der Kombination von Substanzen, die vor dem Training gegeben das Extinktionslernen ins Rollen bringen und eine graduelle Furchtreduktion ermöglichen (Extinktionsinitiator), und solchen, die nach dem Training gegeben Konsolidierungsmechanismen fördern (Neuroenhancer). Abkürzungen: DCS: D-Cycloserin; HDAC-I: Inhibitor der Histondeazetylase; NPS: Neuropeptid S.

Abb. 1:

Exkurs 1: Modulation der Extinktion als experimenteller Ansatz der Expositionstherapie

Exkurs 2: Zentrale Schaltkreise der Furchtextinktion und pharmakologische Angriffspunkte zur Extinktionsförderung

Nach unserem derzeitigen Wissensstand sind am Aufbau einer kontextabhängigen, inhibitorischen „CS-kein US“ Gedächtnisspur in Folge von Extinktionslernen vor allem die Amygdala, der mediale präfrontale Kortex (mPFC) und Hippocampus (HPC) involviert, die wichtige Teile von Furchtschaltkreisen darstellen [Übersicht in (Pape und Wotjak, 2013)]. Selbst wenn Homologien zwischen Regionen und Schaltkreisen im Gehirn von Nagern und Menschen nicht immer eindeutig zu ziehen sind, ist die Funktion bestimmter Anteile furchtassoziierter neuronaler Netzwerke speziesübergreifend konserviert. So werden z. B. ähnliche Aktivitätsänderungen in Amygdala und Teilen des Kortex bei Furchtextinktion in Menschen wie in Nagern beobachtet (Milad und Quirk, 2012). Die ventral gelegene infralimbische Region (IL) des mPFC (human: ventromedialer präfrontaler Kortex, vmPFC) dient u. a. dem Abrufen des Extinktionsgedächtnisses und aktiviert in der basalen Amygdala (BA) exzitatorische Extinktionsneurone (grüne Symbole). Extinktionsneurone aktivieren hoch spezialisierte, zwischengeschaltete inhibitorische Interneurone, die sogenannten interkalierten Zellen (ITCs), und/oder inhibitorische OFF-Neurone in der zentrolateralen Amygdala (CeL). Beide projizieren ihrerseits zur wichtigen Outputstation in den Furchtschaltkreisen, der zentromedialen Amygdala (CeM), wodurch die Furchtsymptomatik gehemmt wird. Extinktion ist auch immer kontextabhängig. Der HPC steht sowohl mit dem IL als auch mit der BA in direktem Kontakt und ist entscheidend für die Enkodierung des Kontexts des Furchtlernens und der Extinktion. Bei Angststörungen wurde eine Dysregulation in extinktionsrelevanten Schaltkreisen beobachtet (z. B. Hypoaktivität im IL/vmPFC), wodurch disinhibitorische Mikroschaltkreise in der Amygdala, und im prälimbischen Teil (PrL, Mensch: dorsaler anteriorer cingulärer Kortex, dACC) des mPFC überhand nehmen und u. a. zu einer übersteigerten neuronalen Aktivität in der Amygdala beitragen. In Nagern konnte diese Aktivitätssteigerung durch Verwendung hochauflösender Methoden auch in der CeM (wichtigste Outputstation der Amygdala) nachgewiesen werden [Übersicht in (Tovote et al., 2015)], während solch detaillierte Informationen aufgrund zu niedriger räumlicher Auflösung selbst durch moderne bildgebende Verfahren am Menschen bisher nicht zugänglich sind.

Basierend auf Kenntnissen vor allem aus Tier- und wenigen neueren Humanstudien scheinen D-Cycloserin (DCS), L-DOPA (Dopamin), Neuropeptid S (NPS), HDAC-Inhibitoren (HDAC-I) und microRNAs (wie miR-128 und miR-144) extinktionsrelevante Mechanismen auf verschiedenen Ebenen dieser Schaltkreise zu stärken [gelbe Boxen; Übersicht in (Singewald et al., 2015)] und so die Furchtsymptomatik zu reduzieren bzw. im Fall von NPS direkt anxiolytische Wirkungen auszuüben [violette Boxen; (Jungling et al., 2008; Dine et al., 2013)]. Neurobiologische Mechanismen, wodurch die Effekte der Extinktion als Langzeiterinnerungen erhalten bleiben, sind zum Teil bekannt, wie z. B. eine über den Transkriptionsfaktor CREB gesteuerte Proteinsynthese in der Amygdala und im IL des mPFC. Die CREB Aktivität wird u. a. durch Neurotransmitter wie Noradrenalin und Dopamin reguliert [für Details siehe Übersichtsartikel (Singewald et al., 2015)].

Abb. 2:

Exkurs 2: Zentrale Schaltkreise der Furchtextinktion und pharmakologische Angriffspunkte zur Extinktionsförderung

Exkurs 3: Translationale Forschung zur Arzneistoff-unterstützten Augmentation von Expositionstherapien

Die ideale Entwicklung von Konzepten zur Verbesserung der Therapie von Angsterkrankungen ist schematisch dargestellt. Es bedarf der rationalen, speziesübergreifenden Grundlagen- und angewandten Forschung zur durchdachten Förderung des Furchtextinktionslernens als grundlegenden Mechanismus der Expositionstherapie. Das zentrale Ziel ist die Entwicklung von klinisch einsetzbaren Arzneistoffen zur Steigerung der Effizienz und Akzeptanz der Expositionstherapie und damit verbunden die verbesserte Kontrolle pathologischer Angstsymptomatik.

Abb. 3:

Exkurs 3: Translationale Forschung zur Arzneistoffunterstützten Augmentation von Expositionstherapien