Band 23, Heft 1

Zusammenfassung Unser Gehirn, das etwa 2 % unseres Körpergewichts ausmacht, beansprucht bis zu 20 % unseres Energiebedarfs. Die Versorgung aller Gehirnzellen, die besonders beim Menschen sehr dicht gepackt sind, mit ausreichend Energiesubstraten ist eine große logistische Herausforderung. Das wichtigste Energiesubstrat für unser Gehirn ist Glukose, die über den Blutkreislauf ins Gehirn gelangt. Glukose wird dabei nicht nur direkt von den Nervenzellen genutzt, sondern vor allem auch von Gliazellen aufgenommen, die es dann zum erheblichen Teil als Energiereserve in Form von Glykogen speichern oder als Milchsäuresalz (Laktat) an die Nervenzellen weitergeben können. Laktat seinerseits kann dann in Nervenzellen in Pyruvat umgewandelt und mithilfe von Sauerstoff effizient für die Bildung von chemischer Energie in Form von ATP genutzt werden. Das metabolische Zwischenprodukt Laktat spielt somit eine wichtige Rolle als energiereiches Substrat, das zwischen den Zellen sowohl unter aeroben wie anaeroben Bedingungen ausgetauscht wird. Der Transport von Laktat über die Zellmembran geschieht im Kotransport mit Protonen (H + ), welche ihrerseits entscheidende Regulatoren verschiedener Stoffwechselprozesse und Membrantransporter sind. Die Laktat-Carrier bilden zudem ein funktionelles Netzwerk mit Carboanhydrasen, Enzymen, die nicht nur das Gleichgewicht zwischen Kohlendioxid, Hydrogenkarbonat (“Bikarbonat”) und Protonen beschleunigen, sondern auch den Laktattransport begünstigen. In diesem Artikel legen wir ein besonderes Augenmerk auf physiologische Prozesse des Energiestoffwechsels in Gliazellen sowie den Transfer energiereicher Substrate an Nervenzellen, Abläufe, die wiederum durch den pH-Wert und seine Regulation in Gliazellen wesentlich beeinflusst werden.

Our brain, which accounts for about 2 % of our body weight, uses up to 20 % of our total energy requirements. The supply with sufficient energetic substrates to all brain cells, which are very densely packed, in particular in the human brain, is a huge logistic challenge. The most important energy substrate for our brain is glucose, which reaches the brain via the blood circulation. Glucose is not only utilized by nerve cells directly, but to a large extent also taken up by glial cells, which then either store glucose after conversion to glycogen as energy reserve, or transfer it as lactate to nerve cells. Lactate in nerve cells can then be converted to pyruvate, which is efficiently utilized together with oxygen for the formation of chemical energy in form of ATP. The intermediate metabolic product lactate hence plays an important role as energetic substrate, which is exchanged between cells both under aerobic and non-aerobic conditions. Transport of lactate across the cell membrane is carried out in co-transport with protons (H+), which are crucial regulators of various metabolic processes and membrane transporters. In addition, the lactate carriers form a functional network with carbonic anhydrases, enzymes, which not only catalyze the equilibrium between carbon dioxide, hydrogen carbonate (bicarbonate) and protons, but also facilitate lactate transport. In this article, we focus on physiological processes of the energy metabolism in glial cells as well as on the transfer of energetic substrates to nerve cells, processes, which themselves are critically modulated by pH and its regulation in glial cells.

Zusammenfassung Die Transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive Hirnstimulationstechnik, die zu diagnostischen, therapeutischen und wissenschaftlichen Zwecken in der Neurologie und Psychiatrie eingesetzt wird. Sie beruht auf dem physikalischen Grundprinzip der elektromagnetischen Induktion und ermöglicht die lokale Aktivierung kortikaler Areale durch den intakten Schädel des wachen Probanden oder Patienten. Eine sogenannte repetitive TMS (rTMS) kann zu anhaltenden Veränderungen der kortikalen Erregbarkeit führen. Die TMS stellt somit einen vielversprechenden Ansatz zur nicht-invasiven Untersuchung neuronaler Netzwerke, sowie deren lang anhaltender Beeinflussung dar. Trotz ihres mittlerweile breiten klinischen Einsatzes, sind die zellulären und molekularen Wirkmechanismen der TMS noch nicht genau geklärt. Etablierte Therapiekonzepte gehen von einer Wiederherstellung einer krankheitsbedingt veränderten kortikalen Erregbarkeit aus, die auf einer „Langzeit-Potenzierung“ oder „Langzeit-Depression“ erregender Synapsen beruhen könnte. Tatsächlich zeigen tierexperimentelle Studien, dass die rTMS in der Lage ist, anhaltende Veränderungen erregender Neurotransmission zu bewirken. Es bleibt allerdings unklar, auf welche Weise synaptische Veränderungen, die durch eine elektromagnetische Aktivierung der Hirnrinde bewirkt werden und demnach nicht kontext- oder verhaltensspezifisch sind, einen positiven Einfluss auf Hirnfunktionen haben. Neuere Befunde deuten nun darauf hin, dass die rTMS in der Lage ist, neben erregenden auch hemmende neuronale Netzwerke anhaltend zu beeinflussen. So gelang es nachzuweisen, dass 10 Hz repetitive Magnetstimulation zu einer kalziumabhängigen „Langzeit-Depression“ inhibitorischer GABAerger Synapsen führt. Da der Verminderung hemmender Neurotransmission (=Disinhibition) eine wichtige Rolle bei der Bahnung assoziativer Plastizität erregender Synapsen beigemessen wird, ist davon auszugehen, dass rTMS-induzierte Disinhibition die Ausbildung kontext- und verhaltensspezifischer synaptischer Veränderungen begünstigt. Das Modell der rTMS-induzierten lokalen Disinhibition bietet somit einen attraktiven Erklärungsansatz für die Beobachtung, dass eine scheinbar unspezifische exogene Magnetstimulation spezifische endogene strukturelle, funktionelle und molekulare Veränderungen kortikaler Synapsen fördern könnte. Untersuchungen zu Wirkungen rTMS-induzierter Disinhibition auf synaptische Plastizität in geeigneten Tiermodellen ( in vitro und in vivo ) sind Gegenstand aktueller Forschung. Neben ihrem diagnostischen und therapeutischen Potenzial stellt die TMS somit auch einen vielversprechenden methodischen Ansatz zur Durchführung klinisch orientierter translationaler Plastizitätsstudien dar.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive brain stimulation technique, which is used for diagnostic, therapeutic and scientific purposes in the field of neurology and psychiatry. It is based on the physical principle of electromagnetic induction and allows for the local activation of cortical areas through the intact skull of conscious humans. When applied repeatedly (repetitive TMS; rTMS) sustained changes of cortical excitability can be observed. Hence, TMS resembles a promising approach for assessing and modulating neuronal networks in a non-invasive manner. However, despite its broad clinical application, the cellular and molecular mechanisms of rTMS-based therapies remain not well understood. Established therapeutic concepts assume that pathologically altered cortical excitability is normalised, which may involve ‘long-term potentiation’ or ‘long-term depression’ of excitatory synapses. Indeed, animal studies demonstrate that rTMS induces long-term changes of excitatory neurotransmission. However, it is unclear through which mechanisms synaptic changes, which are caused by external electromagnetic activation of the cortex and therefore are not specific for context or behaviour, could have a positive impact on complex brain function. More recent findings suggest that not only excitatory but also inhibitory neuronal networks are modulated by rTMS. It was shown for example that 10 Hz rTMS leads to a calcium-dependent long-term depression of inhibitory GABAergic synapses. Since the reduction of inhibitory neurotransmission (= disinhibition) is considered important for the expression of associative plasticity at excitatory synapses, it is conceivable that rTMS-induced disinhibition may promote context- and behaviour-specific synaptic changes. Hence, the model of rTMS-induced local disinhibition represents an attractive explanation for the observation that a seemingly unspecific (exogenous) magnetic stimulation could induce specific (endogenous) structural, functional and molecular changes of cortical synapses. Current research focuses on the effect of rTMS-induced disinhibition on synaptic plasticity in suitable animal models (both in vivo and in vitro ). Thus, apart from its diagnostic and therapeutic potential TMS represents a promising method for conducting clinically-oriented translational plasticity studies.

Zusammenfassung Die Entwicklung des Nervensystems beinhaltet sowohl progressive Phasen, in denen Neuriten und Synapsen geformt werden, als auch regressive Phasen, in denen überzählige Fortsätze zurückgezogen und abgebaut werden. Solche regressiven Mechanismen werden auch als Pruning -Prozesse bezeichnet. Pruning wird zur Spezifizierung neuronaler Verbindungen benötigt, aber auch, um temporär benötigte Strukturen wieder zu entfernen. Dabei können sowohl einzelne Synapsen als auch lange Neuriten entfernt werden. Hier stellen wir vier Beispiele für entwicklungsabhängiges Pruning aus Säugern und Drosophila mit ihrem biologischen Zweck und zellbiologischem Mechanismus vor. Dabei wollen wir mechanistische Gemeinsamkeiten der verschiedenen Modelle hervorheben.

The axons, dendrites and synapses of neurons are among the most intricate structures cells can build. Their morphogenesis involves growth mechanisms, but also regressive mechanisms like retraction or degeneration of supernumerary or non-specific processes. Regressive mechanisms are collectively known as pruning. Pruning can serve the specification of neuronal circuits or the removal of developmentally intermediate structures. Pruning can affect both single synapses or long stretches of neurite. Here, we introduce well-characterized models of developmental pruning in mammals and Drosophila with their presumed purpose, triggers and cell biological mechanisms. We will then define general mechanistic features of pruning.

Zusammenfassung Während γ-Aminobuttersäure (GABA) im adulten Gehirn synaptische Hemmung vermittelt, wirkt es auf unreife Nervenzellen zumeist depolarisierend und teilweise erregend. In-vivo -Studien haben jüngst wesentliche Aspekte dieses Konzeptes bestätigt, zugleich aber deutliche Belege für eine primär hemmende GABA-Wirkung bereits im neonatalen Kortex geliefert. Erste experimentelle Daten deuten an, dass depolarisierende GABA-Antworten für die aktivitätsabhängige Ausreifung neuronaler Schaltkreise in vivo von erheblicher Relevanz sein könnten. Ein kohärentes Bild der Bedeutung GABAerger Synapsen im unreifen Gehirn kann gegenwärtig jedoch nicht gezeichnet werden. Die Aufklärung möglicher entwicklungsbiologischer Funktionen der GABAergen Depolarisation bleibt daher ein wichtiges Anliegen für zukünftige Untersuchungen.

γ-aminobutyric acid (GABA) mediates synaptic inhibition in the adult brain, but acts as a predominantly depolarizing and partially excitatory neurotransmitter in immature neurons. Recent in vivo studies have confirmed important aspects of this concept and at the same time provided clear evidence for mainly inhibitory GABA actions already in the neonatal cortex. First experimental data suggest that depolarizing responses to GABA might contribute to the activity-dependent maturation of neuronal circuits in vivo . Currently, however, a coherent picture of the role of GABAergic synapses in the immature brain cannot be drawn. Elucidating potential developmental functions of GABAergic depolarization therefore remains an important objective for future research.

Zusammenfassung Absteigende Verbindungen von höheren Hirnarealen zurück in die Peripherie sind in vielen sensorischen Bahnen vorhanden und machen adaptive Informationsverarbeitung möglich, so dass eine größere Bandbreite von Eingängen verarbeitet werden kann. Ein gut charakterisiertes absteigendes System ist die olivo-cochleäre Innervation des Innenohrs, welche eine Reduktion der Sensitivität des Innenohrs aufgrund der Wahrnehmung eines lauten Schallreizes vermittelt. Das olivo-cochleäre System unterstützt die Detektion von kurzzeitigen Schallereignissen durch Hemmung der Antworten im Innenohr auf anhaltendes Hintergrundrauschen. Olivo-cochleäre Neurone innervieren aber auch den Nukleus cochlearis durch kollaterale Axone. Hier erhöht der Transmitter Acetylcholin die Erregbarkeit von zentralen Neuronen, ohne ihre zeitliche Präzision zu verringern. So können ihre Zielneurone im superioren Olivenkomplex effektiver die binauralen Informationen verarbeiten. Dieser zentrale Effekt des olivo-cochleären Systems ergänzt die peripheren Effekte in sinnvoller Weise. Zusätzlich stehen olivo-cochleäre Neurone unter dem Einfluss kortikaler Eingänge, was weitergehende Anpassungsmöglichkeiten der Informationsverarbeitung auf der Ebene des auditorischen Hirnstamms ermöglicht.

Descending connections are present in many sensory systems and support adaptive information processing. This allows the sensory brain to code a wider range of inputs. A well characterized descending system is the olivo-cochlear cholinergic innervation of the inner ear, which mediates a reduction of the sensitivity of the inner ear upon perception of intense sounds. Because this inhibits the response to background noise, the olivo-cochlear system supports detection of transient sound events. Olivo-cochlear neurons also innervate the cochlear nucleus through axon collaterals. Here, acetylcholine increases the excitability of central neurons without reducing their temporal precision. Thus their target neurons in the superior olivary complex can more effectively process binaural temporal cues. We argue that the central effect of the olivo-cochlear system augments the peripheral effect. In addition, olivo-cochlear cholinergic neurons are under top-down control of cortical inputs, providing further adaptability of information processing on the level of the auditory brainstem.