Band 29, Heft 2

Zusammenfassung Der Schutz der Sehzellen durch Neuroprotektion ist ein vielversprechender Ansatz, der bei vielen degenerativen Netzhauterkrankungen entweder als Mono- oder Kombinationstherapie zum Einsatz kommen könnte. Viele neuroprotektive Substanzen wurden im Tiermodell identifiziert und erfolgreich getestet. Einige dieser Substanzen wurden auch bereits in klinischen Versuchen am Patienten untersucht, allerdings mit unterschiedlichem Erfolg. Diverse Versuchsansätze werden derzeit überprüft.

Zusammenfassung Strukturelle Herzfehler sind eine der häufigsten menschlichen Fehlbildungen. Es lassen sich mehrere morphologische Gruppen unterscheiden, wobei auch Überlappungen mit verschiedenen Formen der Kardiomyopathien, unter anderem mit der Non-Compaction Kardiomyopathie, beobachtet werden. Zum jetzigen Zeitpunkt liegt nur ein sehr eingeschränktes Verständnis der zugrunde liegenden genetischen Ursachen vor. Dies liegt zum einen an einer „komplexen Genetik“, bei welcher häufig reduzierte Penetranz und variable Expressivität vorliegen, zum anderen aber auch an heterogenen Literaturangaben, bei denen nur unzureichende genetische Evidenzen bestehen. Der Fokus dieses Reviews ist es, anhand von stringenten Evidenzkriterien die bekannten Gene für strukturelle Herzfehler darzustellen. Speziell durch die Nutzung von Next Generation Sequencing (NGS) können zunehmend mehr relevante genetische Zusammenhänge geklärt werden. Dies gilt nicht nur für die Validierung von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen, sondern auch für die Identifizierung neuer Gene für angeborene Herzfehler (AHF), was besonders wegen des seltenen Vorkommens rekurrenter AHF-assoziierter Mutationen im gleichen Gen in Zukunft notwendig sein wird. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es notwendig, große deutschlandweite oder internationale Studien zu etablieren und bereits publizierte Datensätze öffentlich zugänglich zu machen. Dies sollte auch für diagnostische Datensätze gelten. Mit einem derartigen Ansatz könnte nicht nur eine Gen-Panel-Diagnostik, sondern auch die Eingruppierung der Herzfehler in therapeutische Subgruppen erreicht werden.

Zusammenfassung Bei allen bisher im Detail untersuchten erblichen Netzhautdegenerationen liegt eine dem Erkrankungsverlauf abträgliche chronische Aktivierung des angeborenen Immunsystems zugrunde. Vor allem residente Mikrogliazellen der Netzhaut und verschiedene Proteine des löslichen Komplementsystems tragen zu einer Schädigung von Photorezeptoren und retinalem Pigmentepithel bei. Sowohl spezifische Zielstrukturen auf reaktiven Immunzellen als auch fehlregulierte lösliche Immunmodulatoren bieten neue Ansatzpunkte für Therapien, um das Überleben der Netzhaut trotz genetischer Prädisposition zur Degeneration zu fördern. Dieser Beitrag gibt Einblick in die wesentlichen Regulationsmechanismen der Netzhautimmunologie, diskutiert die mögliche Verwendung immunologischer Biomarker für die Netzhautdiagnostik und zeigt immunmodulierende Therapieansätze durch Biologika und endogene Botenstoffe auf.

Zusammenfassung Eine Reihe von Netzhauterkrankungen hat bekannte genetische Ursachen, die prinzipiell durch Gentherapie behandelt werden können. Diese Übersicht stellt das Prinzip und die Besonderheiten der okulären Gentherapie dar, fasst den aktuellen Stand der Forschung bis hin zur klinischen Anwendung zusammen und gibt einen Ausblick auf aktuelle Entwicklungen der Gentherapie am Auge.

Zusammenfassung Das Wissen um die genetischen Ursachen von Netzhautdegenerationen, ob monogen oder komplex, ist eine wichtige Voraussetzung, um grundlegende physiologische Prozesse der Krankheitsentwicklung zu verstehen und darauf aufbauend eine individualisierte, präzise auf den Patienten zugeschnittene Therapie entwickeln zu können. Diese Übersicht fasst zunächst den gegenwärtigen Wissensstand der Genetik von erblichen Netzhautdystrophien und von komplexen retinalen Degenerationen zusammen. Hieraus lassen sich ursächliche Mechanismen und molekulare Pathologien des klinisch und genetisch heterogenen Krankheitsbildes der Netzhautdegenerationen ableiten. Aufbauend auf diesen Kenntnissen lässt sich schließlich die Rolle der Genetik in der Therapieentwicklung beleuchten, die wesentlich die große Vielfalt von therapeutischen Strategien in diesem Bereich begründet. In weiteren Artikeln dieses Schwerpunktheftes werden solche Therapiestrategien an ausgewählten Beispielen veranschaulicht.

Zusammenfassung Bei neurodegenerativen Erkrankungen der Netzhaut sind die lichtempfindlichen Zellen, die Photorezeptoren, oft als Erstes betroffen. Die Optogenetik ist ein vielversprechender Ansatz, die Netzhaut wieder lichtempfindlich zu machen und dadurch das Sehvermögen wiederherzustellen. Bei der Optogenetik werden lichtempfindliche Proteine über gentechnische Methoden in die Netzhaut eingebracht; die Aktivität der Zielzellen wird durch diese Behandlung durch Licht beeinflussbar. Dieser Einfluss kann die direkte lichtinduzierte Änderung des Membranpotenzials sein (sowohl hemmend als auch erregend) oder die lichtinduzierte Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden. Dies hat zur Folge, dass das Zielgewebe, die Netzhaut, wieder auf Licht reagiert. Diese Übersicht beschreibt die Prinzipien der Optogenetik und den gegenwärtigen Stand im Hinblick auf ihre Anwendung zur Behandlung von Blindheit.

Zusammenfassung Nonsense-Mutationen weisen eine Inzidenz von etwa 12 % bezogen auf alle krankheitsverursachenden Mutationen auf. Eine ähnliche Rate gilt für Netzhauterkrankungen. Ein speziell auf diesen Mutationstyp ausgerichteter Therapieansatz könnte somit praktikabel und ökonomisch im Sinne einer Therapie „eine für viele“ sein. Nonsense-Mutationen führen zu vorzeitigen Terminationscodons (PTCs), wodurch die Degradation der mRNA über den „nonsense-mediated decay“ (NMD) induziert werden kann oder die Translation am PTC endet und ein verkürztes, zumeist nicht mehr funktionelles Protein synthetisiert wird. Ein pharmakogenetischer Ansatz induziert das Überlesen („read-through“) von PTCs und erlaubt somit die Synthese von vollständigen Proteinen. Die hierbei eingesetzten Wirkstoffe werden als TRIDs („translational read-through inducing drugs“) bezeichnet. Die ersten identifizierten TRIDs gehören zur Klasse der Aminoglykosidantibiotika. Modernere TRIDs sind Amlexanox, Ataluren und Derivate von Aminoglykosidantibiotika. Während Aminoglykoside eine hohe Oto‑, Nephro- und Retinotoxizität aufweisen, zeichnen sich die modernen TRIDs durch eine verbesserte Verträglichkeit aus. Eine Vielzahl von präklinischen Studien belegt die Überlese-Effizienz von TRIDs bei Nonsense-Mutationen und zeigt die Funktionalität der wiederhergestellten Proteine in Zellkultur, Tiermodellen und patientenspezifischen Zellen. Für die Therapie von Netzhauterkrankungen werden systemische und lokale Applikationen evaluiert. Patientenspezifische Zellen stellen ein personalisiertes Screeningmodell für die Identifizierung eines wirksamen TRID dar. Der pharmakogenetische Überlese-Ansatz könnte in Zukunft für jeden Patienten, dessen Netzhauterkrankung durch eine Nonsense-Mutation verursacht wird, eine personalisierte Therapie erlauben.

Zusammenfassung Der gemeinsame Endpunkt vieler Netzhautdegenerationen ist ein Zelluntergang im retinalen Pigmentepithel und/oder der neurosensorischen Retina und ein damit verbundener irreversibler Visusverlust. Therapieansätze in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien müssen folglich ebenfalls den Ersatz dieser verloren gegangenen Zellen und Gewebe adressieren. Hier zeichnen sich in den letzten Jahren vor allem auf dem Gebiet der stammzellbasierten zellulären Transplantationstherapie rasante Fortschritte in Grundlagenforschung und klinischer Anwendung ab. Besonders die induzierten pluripotenten Stammzellen scheinen die personalisierte Medizin signifikant voranbringen zu können, falls es gelingt wesentliche Bedenken und Limitationen zu überwinden. Diese Übersicht benennt retinale Krankheitsbilder, bei denen Zelltherapie eine potenzielle Therapieoption darstellt, und gibt einen kurzen Einblick in bisherige Therapiemöglichkeiten. Darüber hinaus werden insbesondere die potenziellen Anwendungsbereiche induzierter pluripotenter Stammzellen mit ihren Vorteilen, aber auch Problemen beleuchtet. Der Hauptfokus liegt auf dem stammzellbasierten Ersatz des retinalen Pigmentepithels, da dieser im Hinblick auf eine therapeutische Anwendung am Menschen, im Vergleich zu anderen Zellen der neurosensorischen Netzhaut, die größten Fortschritte verzeichnet. Abschließend wird ein Überblick über bereits laufende klinische Studien zur Therapie von Netzhautdegenerationen mittels stammzellbasierter zellulärer Transplantationstherapie gegeben.