Band 29, Heft 3

Zusammenfassung Bei etwa 7–10 % der pädiatrischen Krebspatienten werden zugrunde liegende Tumordispositionssyndrome (TDS) vermutet. Das Erkennen von TDS hat klinische Implikationen für die Krebsprävention und -früherkennung, die Krebstherapie und -nachsorge, die psychosoziale Unterstützung sowie die Beratung von Angehörigen und Identifizierung weiterer Anlageträger in den betroffenen Familien. Hinweise auf das Vorliegen eines TDS anhand von Eigen- und Familienanamnese, Untersuchungsbefund sowie gegebenenfalls Tumorhistologie und -genetik müssen daher möglichst früh erkannt werden, um bei Verdacht auf Vorliegen eines TDS eine humangenetische Beratung und gegebenenfalls genetische Diagnostik zu veranlassen. Wissenschaftliche Untersuchungen zu TDS liefern Einblicke in die Biologie der Gewebe- und Tumorentwicklung und weisen auf mögliche Ansatzpunkte zielgerichteter Therapien hin. Die vorliegende Arbeit gibt eine Übersicht über TDS mit erhöhtem Risiko für Wilms-Tumoren (Nephroblastome), Neuroblastome oder Medulloblastome. Zusätzlich werden zwei vergleichsweise neu beschriebene Syndrome mit breitem Neoplasiespektrum erläutert: die konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD) und das DICER1- Syndrom. Neben der Erläuterung der klinischen Charakteristika und der genetischen Grundlagen werden für die tägliche Praxis Hinweise zur Indikation von genetischen Untersuchungen und Früherkennung bei TDS aufgeführt. Die Betreuung der Betroffenen und ihrer Angehörigen sollte möglichst interdisziplinär erfolgen. Forschung zu TDS, zum Beispiel im Rahmen von Registern für TDS, ist essenziell, um langfristig die medizinische Versorgung von Menschen zu verbessern, die bedingt durch konstitutionelle genetische Veränderungen ein erhöhtes Krebsrisiko haben.

Zusammenfassung Es wurde schon länger vermutet, dass segmentale Überwuchssyndrome durch somatische Mutationsmosaike (postzygotische Mutationen) hervorgerufen werden; die ursächlichen genetischen Veränderungen lassen sich aber häufig nur in betroffenem Gewebe nachweisen. Durch den Einsatz der Hochdurchsatzsequenzierung (Next Generation Sequencing, NGS) konnten die genetischen Ursachen von sich segmental manifestierenden Krankheitsbildern in den letzten Jahren zunehmend geklärt werden. Interessanterweise wurden hierdurch bei mehreren Entitäten postzygotische aktivierende Mutationen im Phosphatidylinositol-3-Kinase/AKT/mTOR-Signalweg (PI3K-AKT-Signalweg) als ursächlich identifiziert. Es handelt sich insbesondere um das PIK3CA -assoziierte Überwuchsspektrum ( PIK3CA -Related Overgrowth Spectrum, PROS), zu dem neben dem CLOVES-Syndrom ( congenital lipomatous overgrowth , vaskuläre Fehlbildungen, epidermale Nävi und Skoliose bzw. Skelettsymptome) und dem MCAP-Syndrom (Megalenzephalie-Kapillarfehlbildungen-Polymikrogyrie) mittlerweile vermutlich auch einige Fälle mit Verdacht auf ein Klippel-Trenaunay-Syndrom gezählt werden können. Beim Proteus-Syndrom dominiert eine spezifische kausale Mutation im AKT1 -Gen. Auch wenn somatische Mutationen im PI3K-AKT-Signalweg relativ häufig in sporadischen Tumoren auftreten, stehen der segmentale Überwuchs und weitere Malformationen im Vordergrund des phänotypischen Spektrums der Überwuchssyndrome. Verschiedene klinisch relevante gut- und bösartige Neoplasien kommen allerdings gehäuft vor.

Zusammenfassung Die klinische Diagnose erblicher Tumorsyndrome ist ein wesentlicher Bestandteil der humangenetischen Beratung. Bei seltenen Syndromen, die mit einem breiten Spektrum an Tumoren und phänotypischen Überschneidungen einhergehen, ist dies nicht immer einfach. In diesem Artikel sollen deshalb die typischen und wegweisenden Merkmale der wichtigsten seltenen Tumordispositionssyndrome mit breitem Tumorspektrum herausgearbeitet werden. Hierzu gehören der Carney-Komplex, das Cowden-Syndrom, die juvenile Polyposis, das Li-Fraumeni-Syndrom und das Peutz-Jeghers-Syndrom. Darüber hinaus sind auch die derzeit empfohlenen Früherkennungsuntersuchungen dargestellt, die meist eine interdisziplinäre Betreuung der Patienten erforderlich machen.

Zusammenfassung Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste Kardiomyopathie mit mendelschem autosomal-dominanten Erbgang. Die Folgen der ausgeprägten Hypertrophie des Herzmuskels, in Verbindung mit (HOCM) oder ohne (HNCM) Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes reichen von benignen klinischen Verläufen bis hin zu schwersten Verläufen der Herzinsuffizienz und des plötzlichen Herztodes. Die neuen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie, veröffentlicht in 2014, fassen die aktuelle Evidenz beinahe aller Aspekte der Versorgung von Patienten zusammen. Erstmals werden hier klare Empfehlungen zum Vorgehen bei der genetischen Diagnostik ausgesprochen. Die genetische Testung unter Verwendung der Hochdurchsatzsequenzierung wird aktuell kontrovers und emotional diskutiert, könnte aber künftig das Verständnis der HCM und damit möglicherweise auch die Versorgung der Patienten mit HCM verbessern. Aus der Grundlagenforschung entspringen zudem neue translationale Ansätze, die Anlass zur Hoffnung geben, in der Zukunft bei HCM neue und gezielte Therapien (z. B. Gentherapie) anbieten zu können.

Zusammenfassung Die SWI/SNF(SWItch/Sucrose Non-fermentable)-Komplexe sind aus mehreren, je nach Geweben unterschiedlichen Untereinheiten zusammengesetzt und regulieren im Sinne von „Chromatin-(Re)Modeling“ ATP-abhängig die Zugänglichkeit von funktionellen DNA Elementen, wie Promotoren und Enhancern, für z. B. Transkriptionsfaktoren. Keimbahnmutationen in den kodierenden Genen für die Untereinheiten SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1 und PBRM1 des SWI/SNF-Komplexes sind mit einer Veranlagung für Tumorerkrankungen assoziiert. Keimbahnmutationen in SMARCB1 und SMARCA4 führen zu den Rhabdoidtumor-Prädispositions-Syndromen (RTPS) 1 bzw. RTPS2. Dies sind einem autosomal-dominanten Erbgang folgende Dispositionen für maligne Rhabdoidtumoren (RT) des Gehirns (AT/RT), der Nieren (RTK) und der Weichgewebe (MRT). Hinweise für ein RTPS sind eine frühe, z. T. schon pränatale Manifestation von RT, ein synchrones Auftreten mehrerer RT und eine positive Familienanamnese. Sporadisch auftretende RT weisen eine somatische Inaktivierung von SMARCB1 (oder selten SMARCA4 ) auf und sind im Vergleich zu auf einem RTPS beruhenden RT mit einer günstigeren Prognose assoziiert. Keimbahnmutationen in SMARCB1 und SMARCA4 können unabhängig von einem RTPS auch zu anderen Tumoren führen. Keimbahnmutationen in SMARCA4 wurden bei Patienten mit der hyperkalzämischen Form von kleinzelligen Ovarialkarzinomen (small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type; SCCOHT) nachgewiesen. SMARCB1 -Keimbahnmutationen wurden neben RT z. B. mit einer Schwannomatose assoziiert. Im Unterschied zu RT und SCCOHT ist für die Manifestation einer Schwannomatose ein Funktionsverlust von SMARCB1 in Kombination mit einem somatischen Verlust von NF2 erforderlich. Die phänotypische Breite von SMARCB1 -assoziierten Neoplasien geht auf Art und Lokalisation der Mutation zurück. Weiterhin spielt vermutlich der Zeitpunkt des „second hit“ eine Rolle, da die Empfindlichkeit für die Entwicklung eines RT bei biallelischer Inaktivierung von SMARCB1 in RT-Progenitorzellen wohl nur in einem kurzen Entwicklungszeitfenster gegeben ist.