Band 29, Heft 4

Zusammenfassung Interindividuelle Unterschiede zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln sind ein erhebliches Problem der Gesundheitsversorgung. Genetische Varianten tragen hierzu bei. Ziel der Arbeit ist eine Übersicht über den gegenwärtigen Erkenntnisstand und regulatorische Aspekte der Pharmakogenetik zu geben sowie Fragen zur Problematik der Implementierung in die Klinik unter Hinzuziehung der aktuellen Literatur zu diskutieren. Die Empfehlungen des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiums (CPIC) stellen gegenwärtig den wissenschaftlich solidesten Ausgangspunkt für auf Pharmakogenetik beruhende Auswahl und Dosierung ausgewählter Arzneistoffe dar. Auf nationaler Ebene geben die Richtlinien der Gendiagnostikkommission einen Rahmen, welche Klassen bei der Einordnung der Bedeutung hereditärer Varianten für Wirksamkeit und Verträglichkeit berücksichtigt werden sollten. Während für bestimmte Gen-Arzneistoff-Paare neben dem klinischen auch der ökonomische Nutzen bereits gezeigt werden konnte, sind für eine Vielzahl weiterer prospektive bzw. auf präemptiver Testung beruhende Studien notwendig, um den Erfolg der Anwendung in der Klinik zu belegen. Hierzu werden gegenwärtig Studien durch große Konsortien in Europa und besonders in Nordamerika durchgeführt.

Zusammenfassung Hintergrund Durch molekulargenetische Analysen wurde eine kleine Anzahl von Hauptgenen identifiziert, die Übergewicht ( Body Mass Index , BMI ≥ 25 kg/m 2 ) und Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m 2 ) bei Menschen mit bedingen können. Die zugrunde liegenden Mutationen sind selten. Die genetische Prädisposition zur Entwicklung einer Adipositas ist meist polygener Natur. Ziel der Arbeit Darstellung der polygenen Formen der Adipositas und epigenetischer Befunde. Material und Methoden Literaturübersicht. Ergebnisse und Diskussion Metaanalysen genomweiter Assoziationsstudien (GWAMA) haben bisher mehr als 100 Polygene oder polygene Loci identifiziert, die genomweit mit dem BMI assoziiert sind. Jedes einzelne Polygen leistet nur einen kleinen Beitrag zur Entwicklung einer Adipositas. Effektstärken liegen im Bereich von ca. 100 g bis 1,5 kg. Eine Reihe solcher prädisponierenden Genvarianten (Allele) findet sich bei adipösen Probanden. Allerdings tragen auch normalgewichtige und schlanke Individuen diese Allele, wenn auch in geringerer Frequenz. Diese Allele können durch statistische Analysen als Adipositas-Risikoallele identifiziert und validiert werden. Vor Kurzem haben sogenannte Cross-Disorder- und Cross-Phänotyp-Analysen zur Identifizierung von Genen geführt, die nicht allein durch Analysen der einzelnen Erkrankungen/Phänotypen nachgewiesen werden konnten. Funktionelle in-vitro - und in-vivo -Studien der GWAS-abgeleiteten Polygene könnten zu einem besseren Verständnis der molekulargenetischen Mechanismen der Körpergewichtsregulation führen. Erste genomweite Methylierungsmusteranalysen und Studien zu metastabilen Epiallelen tragen zudem zu einem besseren Verständnis der Pathomechanismen der Adipositas bei.

Zusammenfassung Autosomal-rezessiv vererbte Mutationen in den Genen für Leptin, Leptinrezeptor, Proopiomelanocortin (POMC) und Prohormon-Convertase (PC1) führen zu einer ausgeprägten frühkindlichen Adipositas. Patienten mit biologisch inaktivem Leptin oder Leptinmangel können mit humanem rekombinanten Leptin erfolgreich behandelt werden. Für die anderen Patienten hat sich die Behandlung mit einem α‑MSH-Analogon als erfolgreich erwiesen (POMC-Patienten) bzw. befindet sich derzeit in Erprobung. Kodominant vererbte Mutationen im MC4R -Gen stellen die häufigste Form der monogenen Adipositas dar. Eine kausale Therapie ist hier allerdings nicht möglich. Es sind inzwischen noch weitere, autosomal-rezessiv vererbte Genmutationen identifiziert worden, die ebenfalls mit einer ausgeprägten Adipositas assoziiert sind. Die meisten dieser Mutationen liegen in Genen, die in die Signaltransduktion von MC4R oder dem Leptinrezeptor involviert sind. Auch für diese Patienten gibt es aktuell noch keine kausale Therapie. Schlussfolgerung: Bei Patienten mit extremer frühkindlicher Adipositas sollte eine molekulargenetische Diagnostik eingeleitet werden, da die Diagnosestellung für die Betroffenen und ihre Familie eine enorme Erleichterung bedeuten kann. Außerdem gewinnen die Familien Klarheit über das Wiederholungsrisiko und eventuell ist sogar eine kausale oder zumindest optimierte Therapie möglich.

Zusammenfassung Hintergrund und Methoden Lipodystrophien sind sehr seltene Erkrankungen, die durch einen Mangel oder eine Fehlverteilung an subkutanem Fettgewebe charakterisiert sind. Zudem können Stoffwechselveränderungen wie Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie und Fettlebererkrankung daraus resultieren. Aufgrund ihrer Seltenheit und ihrer großen Heterogenität sowohl bezüglich der Genese als auch bezüglich des Phänotyps werden Lipodystrophie-Erkrankungen oft sehr spät diagnostiziert. Im vergangenen Jahr wurde durch mehrere Fachgesellschaften eine gemeinsame Praxisleitlinie erstellt, die die aktuelle Grundlage für die Diagnostik und Versorgung von Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen darstellt. Nicht berücksichtigt in dieser Leitlinie sind Patienten, die aufgrund einer Humanes Immundefizienz-Virus(HIV)-Erkrankung oder einer Medikamentennebenwirkung eine Lipodystrophie entwickelt haben. Die in der vorliegenden Arbeit dargestellten Empfehlungen wurden auf der Grundlage dieser Praxisleitlinie verfasst und an die Situation in Deutschland angepasst. Sie sollen dazu beitragen, den Weg zur klinischen und molekulargenetischen Diagnosestellung bei Patienten mit Lipodystrophie-Erkrankungen zu verkürzen und damit auch die Therapieergebnisse zu verbessern. Ergebnisse und Schlussfolgerung Lipodystrophie-Erkrankungen werden in angeborene und erworbene Formen eingeteilt. Zudem unterscheidet man auf der Basis des Ausmaßes des Fettgewebsverlustes partielle und generalisierte Lipodystrophien. Die Diagnosestellung erfolgt klinisch (Anamnese, Beschreibung des klinischen Phänotyps, Familienanamnese, Labor). Bei Verdacht auf eine familiäre Form kann die Diagnostik ggf. durch eine genetische Untersuchung ergänzt werden. Bei einem großen Teil der Lipodystrophie-Erkrankungen wird eine jährliche Untersuchung auf Folgeerkrankungen (Diabetes, Dyslipidämie, Leber‑, Nieren- und Herzerkrankungen) empfohlen. Die Grundlage für die Behandlung der metabolischen Folgen bei Lipodystrophie-Erkrankungen ist eine spezielle Ernährungstherapie. Als spezifische Therapie steht – speziell für Patienten mit generalisierter Lipodystrophie sowie für einzelne Patienten mit partieller Lipodystrophie und einem erniedrigten Serum-Leptinspiegel – die Behandlung mit humanem rekombinantem Leptin (Metreleptin) zur Verfügung. Zusätzlich können andere, nicht spezifische Therapieansätze helfen, die Folgeerkrankungen der Lipodystrophie zu behandeln (z. B. Metformin bei Diabetes, Statine oder Fibrate bei Hyperlipidämie).

Zusammenfassung Orofaziale Spalten sind die zweithäufigste angeborene Fehlbildung. Die beiden häufigen Untergruppen sind die Formen der Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte (LKGS) und der reinen Gaumenspalte (GS). Beide können im Zuge zahlreicher Syndrome auftreten, LKGS sind häufiger nichtsyndromal (ca. 70 %) als GS (ca. 50 %). Nichtsyndromale Spalten sind multifaktoriell und bergen relativ geringe Wiederholungsrisiken für Angehörige. Manche syndromalen Spaltformen beruhen auf Chromosomenaberrationen, die meisten sind jedoch monogen. Das autosomal-dominante Van-der-Woude-Syndrom ist eine wichtige Differenzialdiagnose zu nichtsyndromalen Spaltformen, die sich nur durch Unterlippengrübchen von diesen unterscheidet, aber höhere Risiken für eine Spaltbildung bei Nachkommen birgt. Die Pränataldiagnostik orofazialer Spalten erfolgt sonographisch. Erfahrene Untersucher können LKGS in der 20. Schwangerschaftswoche diagnostizieren; die Detektion von GS ist schwieriger.

Zusammenfassung Hintergrund Monogene Adipositasformen haben eine geschätzte Prävalenz von 1–5 % in der Gruppe der extrem adipösen Patienten. Bereits im frühen Kindesalter zwischen monogener Adipositas und anderen Adipositasformen zu unterscheiden, stellt eine Herausforderung für Kinderärzte dar. Insbesondere stellt sich die Frage, wann weiterführende Diagnostik indiziert ist. Fragestellung Können Body Mass Index (BMI) und BMI-Verlauf als Parameter herangezogen werden, um eine monogene Adipositas auf Basis einer Mutation des Leptin- oder Leptinrezeptorgens frühzeitig zu diagnostizieren? Material und Methoden Frühkindliche BMI-Verläufe (0–5 Jahre) von n  = 21 Patienten mit monogener Adipositas aufgrund von Leptindefizienz (LEP, n  = 6), Leptinrezeptordefizienz (LEPR, n  = 6) und MC4-Rezeptordefizienz (MC4R, n  = 9) wurden analysiert. BMI-Werte im Alter von 2 und 5 Jahren, Zeitpunkte der Vorsorgen U7 und U9 in Deutschland, wurden zwischen den Gruppen verglichen. Ergebnisse Patienten mit funktionellem Leptinmangel oder Leptinrezeptordefekt zeigen den stärksten BMI-Anstieg in den ersten beiden Lebensjahren. Ihr BMI ist im Alter von 2 Jahren >25 kg/m 2 [27,2–38,4 kg/m 2 ] und im Alter von 5 Jahren >30 kg/m 2 [33,3–45,9 kg/m 2 ]. Bei Patienten mit MC4R-Defekt manifestierte sich die Adipositas zu einem späteren Zeitpunkt mit signifikant niedrigeren BMI-Werten im Alter von 2 bzw. 5 Jahren ( p  < 0,01). Diskussion Unsere Ergebnisse zeigen, dass ein BMI > 25 kg/m 2 im Alter von 2 Jahren und ein BMI > 30 kg/m 2 im Alter von 5 Jahren Hinweis auf das Vorliegen einer monogenen Adipositas auf Basis einer Mutation des Leptin- oder Leptinrezeptorgens ist. Bei diesen Patienten sollte eine weiterführende Diagnostik (Bestimmung von Leptin, bioaktivem Leptin, Molekulargenetik) frühzeitig erfolgen.