Band 25, Heft 3

Zusammenfassung Die infantile spinale Muskelatrophie (SMA) – bedingt durch homozygote Mutationen im Survival-motor-neuron-1( SMN1 )-Gen – ist durch eine Degeneration von motorischen Neuronen im Vorderhorn des Rückenmarks und im Hirnstamm charakterisiert. Die Folge eines SMN-Proteinmangels ist eine progrediente Muskelatrophie mit proximal betonten Lähmungen der Willkürmuskulatur und motorischen Hirnnervenausfällen. In den letzten Jahren mehren sich klinische Beobachtungen und Berichte von Tiermodellen, dass eine SMN-Proteinreduktion zusätzlich zu unterschiedlichen Funktionsstörungen anderer Organsysteme führt. Diese betreffen insbesondere das periphere, zentrale und autonome Nervensystem, die Entwicklung des Herzes, die Funktion des Verdauungstrakts und metabolische Veränderungen. Um sinnvolle und effiziente Therapiestrategien zu entwickeln und um weiteren Komplikationen begegnen zu können, die sich z. B. bei einer längeren Überlebensdauer v. a. von schwer betroffenen Patienten ergeben können, ist es erforderlich, dass jede mögliche Organpathologie systematisch untersucht wird. Der Vergleich mit SMA-Mausmodellen ist hierfür außerordentlich hilfreich, wenn auch die phänotypischen Auswirkungen nicht vollständig auf den Menschen übertragbar sind.

Zusammenfassung Die proximale infantile und juvenile spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine der häufigsten autosomal-rezessive Erbkrankheiten. Man unterteilt die Patienten in 3 Gruppen, SMA Typ I-III, abhängig von der Schwere der Erkrankung (den erreichten Meilensteinen). Das hauptsächlich verantwortliche Gen, das Survival-motor-neuron( SMN1 )-Gen, ist auf Chromosom 5 lokalisiert. Während das Normalallel meist mit einer oder 2 SMN1 -Kopien vorliegt, sind die Defektallele bei den meisten Patienten von einer Deletion betroffen; bei einigen liegen Punktmutationen vor. Bei den Deletionen wiederum unterscheidet man zwischen einfacher und großer Deletion, die über das SMN1 -Gen hinausgeht. Ein homozygotes Auftreten letzterer führt zu pränataler Letalität. Für die vorliegende Arbeit wurden zahlreiche in der Literatur verfügbare Daten zur SMA Typ I-III zusammengetragen und in ihrer Abhängigkeit in einem genetischen Modell zusammengefasst. So war es möglich, fehlende Parameter zu schätzen, um genauere Aussagen über Genotypen machen zu können. Die einzelnen Allelfrequenzen konnten wie folgt geschätzt werden: Normalallel b (1  SMN1 -Kopie): ≈ 0,9527; Normalallel c (2  SMN1 -Kopien): ≈ 0,0362; einfache Deletion a (0  SMN1 -Kopien): ≈ 0,0104; Punktmutation d (1  SMN1 -Kopie): ≈ 0,0003; große Deletion g (0  SMN1 -Kopien): ≈ 0,0004. Die Genhäufigkeit beträgt etwa 1:90 mit einer Heterozygtenfrequenz von 1:46.

Zusammenfassung Angesichts der zunehmenden Datenflut in der Genomforschung wird ein effizientes Forschungsdatenmanagement, verbunden mit einer sicheren und nachhaltigen Archivierung, auch in diesem Wissenschaftsbereich immer wichtiger. Der letzte von 3 Artikeln der Reihe „Forschungsdatenmanagement von Genomdaten“ beschreibt allgemein den Lebenszyklus von Forschungsdaten – ausgehend von deren Planung, über die Auswahl und Übernahme der Daten für die Speicherung bis hin zu notwendigen Erhaltungsmaßnahmen und dem Zugriff durch Datennutzer. Archive spielen in fast allen Phasen dieses Zyklus eine Rolle und bilden daher eine wichtige Komponente der Verarbeitung von Genomdaten. Beispielhaft werden 3 öffentliche europäische Archive für Genomdaten vorgestellt: die Datenbank des European Molecular Biology Laboratory (EMBL), das Sequence Read Archive und das Trace Archive. Da jede dieser Einrichtungen jedoch auf eine bestimmte Art von Daten spezialisiert ist, bleibt ein Bedarf an zusätzlichen Langzeitarchiven, die flexibel mit verschiedenen Datentypen umgehen bzw. auf zusätzliche Datentypen erweitert werden können. Für solche Archive wird ein generisches Konzept beschrieben und mit Empfehlungen für dessen praktische Umsetzung verbunden.

Zusammenfassung Eines der höchsten Ziele der individuellen menschlichen Entwicklung ist es, erwachsen zu werden, sein Leben selbstständig und eigenverantwortlich in die Hand zu nehmen und vielleicht sogar seinen Beitrag für die Gemeinschaft zu leisten. Dies kann aufgrund einer schweren Körperbehinderung, z. B. wenn wegen einer Muskelerkrankung nicht einmal die Gabel zum Essen gehalten werden kann, als praktisch schwierig und für nicht umsetzbar angesehen werden. Ins Erwachsenenalter zu kommen und auch Erwachsen zu sein, d. h. eigenverantwortlich und selbstbestimmt zu leben, ist aber durchaus möglich, auch wenn die rein körperliche Kraft dazu fehlt. Wir berichten über unser Leben mit einer spinalen Muskelatrophie (SMA) vom Typ II, 3 Survival-motor-neuron-2( SMN2 )-Genkopien, ein Leben voller Herausforderungen und Abhängigkeiten und doch ein ganz normales Leben.

Zusammenfassung Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schnell fortschreitende Erkrankung, die mit einer Degeneration sowohl des 1. (kortikalen) als auch des 2. (spinalen und bulbären) motorischen Neurons einhergeht. Klinisch kommt es unter anderem zu fortschreitenden, sich kontinuierlich und systematisch ausbreitenden Paresen und Atrophien der quergestreiften Muskulatur. Die Genetik der ALS hat in den vergangenen Jahren mit der Entdeckung zahlreicher neuer ALS-Gene große Fortschritte gemacht. Neben dem seit langem bekannten Gen „superoxide dismutase 1“ ( SOD1 ) kam als mittlerweile häufigstes ALS-Gen in kaukasischen Patienten unter anderem „ chromosome 9 open reading frame 72“ ( C9ORF72 ) hinzu sowie die weniger häufigen Mutationen in „ TAR DNA binding protein“ ( TARDBP ) und „ fused in sarcoma“ ( FUS ). Darüber hinaus wurden mehrere seltene ALS-Gene entdeckt, die von großem zellbiologischem und funktionellem Interesse sind. Die schnell angestiegene Zahl der bekannten ALS-Gene sowie die vergrößerte phänotypische Vielfalt hat die genetische Diagnostik und Beratung auf dem Gebiet der ALS deutlich komplexer werden lassen.

Zusammenfassung Hintergrund Informationen zu Schwangerschaft und Entbindung bei Frauen mit hereditären neuromuskulären Erkrankungen (NMD) sind aufgrund der Seltenheit meist auf kleine Fallserien und Kasuistiken beschränkt. Ziel der Arbeit Die Frage, ob erhöhte geburtshilfliche Risiken und eine mögliche Beeinflussung des Krankheitsverlaufes bestehen, ist auch für die genetische Beratung von großer Bedeutung und soll in der vorliegenden Studie untersucht werden. Methode Die Schwangerschaftsverläufe von Frauen mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) und Typ 2 (DM2), Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie (CMT), proximaler spinaler Muskelatrophie (SMA), Gliedergürtelmuskeldystrophie (LGMD), fazioskapulohumeraler Muskeldystrophie (FSHD) und kongenitaler Myopathie (CM) wurden retrospektiv untersucht. Es wurden 380 Schwangerschaften mit 315 Neugeborenen von 178 Patientinnen dokumentiert. Ergebnisse und Schlussfolgerung Die Fehlgeburtenrate war im Normbereich. Frühgeburten, vaginale Operation und Kaiserschnitte stellten v. a. bei DM1 und SMA wichtige Komplikationen dar, während fetale Lageanomalien gehäuft bei DM1, LGMD und rollstuhlpflichtigen Patientinnen auftraten. Abgesehen von DM1-Geburten mit kongenitaler Form war der Gesundheitszustand der Neugeborenen gut. Eine erhebliche Verschlechterung während der Schwangerschaft gaben insbesondere Frauen mit LGMD an.

Zusammenfassung Es werden wichtige Probleme in der Diagnostik bei Patienten mit Arthrogryposis dargestellt und Definitionen eingeführt. Danach werden praktische Ansätze für die Diagnostik und humangenetische Betreuung vorgeschlagen.

Zusammenfassung Kraniosynostosen gehören mit einer Inzidenz von 1:2000 bis 1:3000 Geburten zu den häufigsten kraniofazialen Anomalien. Die durch die vorzeitige Verknöcherung einer oder mehrerer Schädelnähte verursachte Wachstumshemmung kann zu schweren Deformitäten des Schädel- und Gesichtsskeletts führen. Dies sorgt nicht nur für eine große ästhetische Beeinträchtigung, sondern hat auch funktionelle Auswirkungen für die Patienten. Hierzu können u. a. gehören: intrakranielle Drucksteigerung, Atrophie des N. opticus, Atem-, Hör- und Entwicklungsstörungen. Trotz großer Anstrengungen konnten bisher nur für einen Teil der autosomal-dominanten syndromalen Kraniosynostosen die ursächlichen Gene, z. B „fibroblast growth factor receptor 1-3“ ( FGFR1-3 ), „twist basic helix-loop-helix transcription factor 1“ ( TWIST1 ) etc., gefunden werden. Die Ätiologie der nichtsyndromalen Kraniosynostosen bleibt weiterhin ungeklärt. Aufgrund der verbreiteten Anwendung neuer Sequenziertechnologien zur Identifizierung neuer kausaler Gene bei Patienten mit Kraniosynostose kann in den nächsten Jahren mit der Entschlüsselung vieler weiterer krankheitsverursachender Gene gerechnet werden. Insbesondere die syndromalen Formen der Kraniosynostose bedürfen aufgrund ihrer klinischen Komplexität einer interdisziplinären Betreuung. Die einzige Therapieoption besteht derzeit in der kraniofazialen Chirurgie, welche aber die genetisch determinierten pathologischen Wachstumsmuster der komplexen syndromalen Kraniosynostosen langfristig oft nicht beheben kann.