Band 31, Heft 4

Zusammenfassung Epidermolysis bullosa hereditaria (EB) umfasst eine Gruppe von Erkrankungen, die mit Hautfragilität und mechanisch verursachter Blasenbildung einhergehen. Die klinischen Manifestationen zeigen unterschiedliche Schweregrade, von lebensbedrohlich bis leicht. Im Kindesalter und bei Erwachsenen kann das klinische Bild typisch sein; allerdings kann bei Neugeborenen der EB-Subtyp klinisch häufig nicht bestimmt werden. Pathogene Varianten in 20 Genen sind bereits als krankheitsursächlich für die verschiedenen Formen der EB beschrieben. Die allelische Heterogenität ist sehr groß. Die Diagnostik basiert auf der genauen klinischen Untersuchung, der Familienanamnese und der molekulargenetischen Analyse. Aufgrund der genetischen Heterogenität und der Größe der Gene eignet sich die „Next-generation-sequencing“-basierte Multi-Gen-Panel-Diagnostik am besten. Teilweise sind Genotyp-Phänotyp-Korrelationen bekannt, sodass die genetische Diagnostik auch prognostisch eine Rolle spielt.

Zusammenfassung Die Hypophosphatasie (HPP) ist eine erbliche metabolische Multisystemerkrankung, deren klinische Hauptcharakteristika Mineralisierungsstörungen von Knochen und Zähnen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen sind. Die klinische Symptomatik ist vom Erkrankungsalter abhängig und gestaltet sich sowohl interindividuell als auch intrafamiliär sehr variabel. Es werden sechs Unterformen der HPP abgegrenzt, wobei die Übergänge fließend sind. Sie reichen von der schweren perinatalen Form, die früher aufgrund fehlender Skelettmineralisierung meist tödlich war, bis hin zur adulten Form mit typischen Symptomen wie Frakturheilungsstörungen oder Stressfrakturen. Unspezifische Symptome wie Muskelschmerzen und -schwäche, Migräne oder Depressionen können ebenfalls Teil der HPP sein. Während schwere Formen mit einer Prävalenz zwischen 1/100.000 und 1/300.000 selten sind, kommen milde Formen der HPP deutlich häufiger vor. Perinatale und frühkindliche Formen sind meist autosomal-rezessiv vererbt, hingegen werden später auftretende Formen autosomal-rezessiv oder -dominant vererbt. Ursache der HPP ist eine reduzierte oder fehlende Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (AP), welche durch das ALPL -Gen kodiert wird. Laborchemisch lassen sich im Serum eine alters- und geschlechtsspezifisch erniedrigte AP-Aktivität und eine konsekutive Erhöhung der AP-Substrate, z. B. des Pyridoxal-5-Phosphats (PLP), feststellen. Seit der Erstbeschreibung der Erkrankung 1948 haben sich die Diagnostik und Therapie der HPP dramatisch verbessert. Vor 4 Jahren ist eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa (Strensiq®) für schwer betroffene HPP-Patienten mit Beginn der Erkrankung vor dem 18. Lebensjahr zugelassen worden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über das breite klinische Spektrum der HPP, pathophysiologische Hintergründe, die laborchemische und molekulargenetische Diagnostik sowie gegenwärtige Therapieoptionen und deren Behandlungsindikationen.

Zusammenfassung Das Risiko für atraumatische/osteoporotische Frakturen nimmt ab einem Alter von 55 Jahren zu und wird zu einem großen Teil durch die individuelle Knochenmineraldichte und -struktur bestimmt. Durch Modeling während des Wachstums und anschließendes Remodeling passen Osteoblasten und Osteoklasten als Teil der sog. „basic multicellular unit“ das Knochengewebe kontinuierlich an die Erfordernisse an. Angeborene Störungen ihrer Funktion und/oder ihres Zusammenspiels durch häufige oder seltene Genvarianten können durch verzögerten Knochenaufbau oder beschleunigten Knochenabbau zu einer pathologisch niedrigen Knochenmineraldichte (BMD) führen. Häufige Varianten in über 500 Genloci erklären zusammen derzeit ca. 20 % der BMD-Varianz und beeinflussen das Risiko der Altersosteoporose. In einem signifikanten Teil der erwachsenen Patienten mit frühmanifester Osteoporose (vor dem 55. Lebensjahr) finden sich hingegen seltene Varianten als monogene Krankheitsursache. Aufgrund der mitunter sehr milden und variablen Manifestation dieser monogenen Krankheiten ist die genetische Diagnostik die zuverlässigste Möglichkeit der molekularen Zuordnung. Die bei der früh- und spätmanifesten Osteoporose involvierten Gene zeigen eine deutliche Überlappung, besonders bei Genen mit Funktion im Wnt-Signalweg. Die Einbeziehung genetischer Varianten in den diagnostischen Prozess erlaubt eine genauere Prognose und möglicherweise auch eine spezifischere Therapie. Auf die Altersosteoporose lässt sich dieser personalisierte Ansatz unter Umständen in einem nächsten Schritt mithilfe polygener Risiko-Scores übertragen.

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is a rare autosomal dominant genetic condition characterised by progressive extra-skeletal bone formation in connective tissues. Over time, heterotopic ossification entombs patients within a second skeleton, drastically impairing their mobility and autonomy. Mutations in the ACVR1 gene have been identified as the cause of FOP. The single nucleotide missense mutation in ACVR1 , c.617G > A, causes a single amino acid substitution, p.R206H, and is found in >90% of all patients. Heterotopic bone formation in FOP mimics embryonic skeletal endochondral ossification, with cartilage forming after fibroproliferative tissue condensation as an intermediate stage prior to osteogenesis and tissue ossification. In contrast to normal embryonic endochondral ossification, heterotopic ossification in FOP involves an inflammatory phase that precedes cartilage and bone formation. New insights into the mechanisms of action of heterotopic bone formation in FOP have led to the discovery of new potential treatment targets including inhibitors of BMP signalling, activin A inhibitors, and mTOR inhibitors. This review summarises the current knowledge on mutations causing FOP, as well as the molecular basis of heterotopic ossification and the therapeutic options that result from these discoveries.

Zusammenfassung Die hereditären hypophosphatämischen Rachitiden (HR) sind eine genetisch und klinisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, bedingt durch einen renal-tubulären Phosphatverlust und gekennzeichnet durch die Folgen des Verlustes an mineralisierter Knochensubstanz. Die klinischen Ausprägungen sind variabel. In der Kindheit dominieren Kleinwuchs und Beinfehlstellung durch die Verformungen der unteren Extremitäten infolge von Rachitis und Osteomalazie. Im Erwachsenenalter kommen oftmals Insuffizienzfrakturen, Bewegungseinschränkungen, Arthrosen und extraskelettale Verkalkungen hinzu. Die häufigste Form ist die X‑chromosomal vererbte hypophosphatämische Rachitis, die durch Mutationen im PHEX -Gen verursacht wird. PHEX kodiert für das „phosphatregulierende Gen mit Homologie zu Endopeptidasen“, das in die Regulation des Fibroblastenwachstumsfaktors FGF23 involviert ist. Eine durch PHEX oder andere Genmutationen bedingte Erhöhung von FGF23 führt zu einer forcierten Phosphatausscheidung über die Niere und einem konsekutiven Phosphatverlust. Die selteneren Formen der HR, die autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X‑chromosomal-rezessiv vererbt werden können, werden heutzutage danach unterschieden, ob sie eine FGF23-Erhöhung hervorrufen oder FGF23-unabhängig einen Phosphatverlust induzieren. Dies ist von diagnostischer und therapeutischer Bedeutung. Während die Therapie der HR bislang durch mehrfach tägliche Phosphatgaben und aktive Vitamin-D-Metabolite erfolgte, so steht seit Kurzem mit Burosumab ein anti-FGF23 Antikörper zur Verfügung. Dieser ist allerdings zurzeit in Europa nur für die XLHR im Kindes- und Jugendalter zugelassen. Mit dieser Therapie lässt sich laborchemisch eine Normalisierung des renalen Phosphatverlusts und damit eine deutliche Verbesserung der Rachitis und Osteomalazie erreichen. Kurz- und mittelfristig ist dadurch eine deutliche klinische Verbesserung zu beobachten. Langzeitergebnisse und umfassende Daten zur Anwendung bei erwachsenen XLH-Patient*innen stehen hingegen noch aus.

Zusammenfassung Die Osteogenesis imperfecta (OI) ist eine angeborene Erkrankung des Knochens und Bindegewebes. Sie geht mit einer erhöhten Frakturneigung, Deformierung der Extremität, aber auch mit extraskelettalen Symptomen einher. Nach einer kurzen Darstellung von Klinik, Diagnostik und aktueller Therapie folgt ein umfassender Überblick über die genetischen und pathophysiologischen Grundlagen der Erkrankung und die daraus abgeleiteten zukünftigen therapeutischen Möglichkeiten. Ungefähr 80 % der Patienten haben eine Mutation in den Kollagen-Genen COL1A1 und COL1A2 . Bei diesen Patienten ist für das Kollektiv keine klare Genotyp-Phänotyp-Korrelation beschrieben. Stoppmutationen führen in der Regel zu einem quantitativen Kollagendefekt, wodurch weniger normales Kollagen gebildet wird und ein eher leichter Phänotyp entsteht. Missense-Mutationen führen zu strukturell verändertem Kollagen (qualitativer Defekt) und zu einem schwereren Phänotyp. Trotzdem gibt es Unterschiede und Vorhersagen über den individuellen Verlauf sind nur sehr eingeschränkt möglich. Neben Veränderungen in den Kollagen-Genen gibt es Mutationen, welche die Kollagenmodifikation und die Kollagensekretion betreffen. Eine eigene Gruppe bilden Gene, welche an der Osteoblastendifferenzierung beteiligt sind. Wie auch bei den weiteren, nicht näher zugeordneten Genen sind dies häufig übergeordnete Gene, deren Funktion in der Osteogenese nicht völlig verstanden ist. Abgeleitet aus den pathophysiologischen Grundlagen, können vorhandene Medikamente zukünftig womöglich zielgerichtet eingesetzt werden. So ist der „Receptor-Activator-of-Nuclear-Factor-Kappa B-Ligand“ (RANKL)-Antikörper Denosumab spezifischer als Bisphosphonate und wird schon heute bei OI-Typ VI ( SERPINF1 ) verwendet. Weitere Medikamente wie Anti-Sklerostin oder Stammzelltherapien werden unter Berücksichtigung der Pathophysiologie aktuell entwickelt.