Band 31, Heft 2

Erratum zu medgen 2018 10.1007/s11825-018-0222-2 In der Abb. 1 „Facharztanerkennungen für das Gebiet Humangenetik 2000–2017“ des Artikels wurde die letzte Zahl zur Angabe der „Anerkennung von Facharztbezeichnungen akkumuliert“ (hellblaue Raute) in korrekter Höhe dargestellt, …

The diagnostic yield in rare disorders is currently less than 50% although sequencing technologies in use are able to detect the majority of possible variants in our genome. The diagnostic gap is in part due to limitations in prioritizing and interpreting identified variants. The integration of functional data, such as transcriptomics, is emerging as a powerful complementary tool in diagnostics. It is able to quantify aberrant splicing, validate nonsense-mediated mRNA decay for potential loss-of-function variants, identify mono-allelically expressed variants, and help prioritize variants not predicted to change the encoded protein. Moreover, RNA-sequencing has been validated as a tool for the discovery of pathogenic variants in novel Mendelian disease genes. As RNA sequencing provides complementary information to DNA sequencing and can easily be established in addition to DNA sequencing, it has great potential for implementation as a routine tool for improving molecular diagnosis.

Zusammenfassung Die „Next-generation Sequencing (NGS)“-Technologie ermöglicht es, alle bekannten LQTS-Gene in der Diagnostik parallel zu analysieren. Dies führt dazu, dass in zunehmendem Maße Varianten nachgewiesen werden, deren klinische Bedeutung unklar ist. Erschwerend macht sich hierbei bemerkbar, dass abgesehen von den drei gut beschriebenen Hauptgenen KCNQ1, KCNH2 und SCN5A , deren Varianten für ca. 70 % der Erkrankungsfälle verantwortlich sind, die Evidenz für eine ursächliche Beteiligung einiger „Nebengene“ nur mäßig oder umstritten ist. Um eine Flut unklarer Befunde zu vermeiden und die Notwendigkeit ausgedehnter familiärer Segregationsstudien zu begrenzen sowie Fehlinterpretationen vorzubeugen, sind eine fundierte Auswahl der zu analysierenden Gene sowie ein transparentes und allgemein anerkanntes System der Variantenklassifikation essenziell. Die ACMG-Richtlinien sind der derzeitige Konsens zur Klassifikation von Varianten. Allerdings zeigen sich bei der Anwendung Limitationen, sodass diese Richtlinien nur eine Basis darstellen, die durch differenziertere Systeme verbessert werden kann. Bei den Bestrebungen nach einer personalisierten Medizin werden große Hoffnungen auf Genotyp-Phänotyp-Zusammenhänge gesetzt. In LQTS-Proteinen wurden einige funktionell relevante Regionen wie die Poren der Kalium- und Natriumkanäle, in denen Varianten tendenziell schwerwiegende Phänotypen hervorrufen, beschrieben. Darüber hinaus zeigen dominant-negative Varianten in der Regel stärkere Effekte als „loss-of-function“ (LoF)-Varianten. Dennoch ist eine differenzielle Therapie nur eingeschränkt möglich. Während Patienten mit Kaliumkanaldefekten mit β‑Blockern behandelt werden, profitieren Patienten mit „gain-of-function“ (GoF)-Varianten in SCN5A von Natriumkanalblockern.

Zusammenfassung Nach langem Entstehungsprozess hat der Vorstand der Bundesärztekammer die Gesamtnovelle der neuen Musterweiterbildungsordnung (MWBO) am 15.11.2018 einstimmig beschlossen. Eine wesentliche Neuerung ist die Kompetenzbasierung der Weiterbildung – nicht mehr abgeleistete Zeiten sollen im Vordergrund stehen, sondern die tatsächlich erworbenen Inhalte, Kompetenzen und ärztliche Haltung. Weiteres Ziel ist die Flexibilisierung, Digitalisierung und eine größere Transparenz, auch durch die Einführung eines elektronischen Logbuchs zur kontinuierlichen Dokumentation der Weiterbildung. Für das Fachgebiet Humangenetik sieht die neue MWBO eine Stärkung der humangenetischen Patientenversorgung, eine deutlich dezidiertere Benennung der zu erwerbenden Kompetenzen, eine Anpassung an die aktuelle Entwicklung humangenetischer Labormethoden und eine Stärkung des klinisch-interdisziplinären Charakters vor. Die MWBO hat letztlich nur empfehlenden Charakter und muss durch die jeweiligen Landesärztekammern in eine verbindliche Weiterbildungsordnung umgesetzt werden. Eine konkrete Aussage, wann mit der bundesweiten Umsetzung durch die Landesärztekammern gerechnet werden kann, gibt es nicht, in einzelnen Kammern ist eine Umsetzung in der ersten Hälfte des Jahres 2020 geplant.

Zusammenfassung Molekulare Epigenetik bezieht sich auf die chemische und physikalische Modifikation von DNA und Chromatin. Transkriptionsfaktoren bestimmen die Chromatinzustände ihrer Zielgene, während Chromatinzustände andererseits die Bindung von Transkriptionsfaktoren an die DNA beeinflussen. Chromatinzustände sind gekennzeichnet durch spezifische Muster der DNA-Methylierung, Histonmodifikation, den Abstand der Nukleosomen und die 3‑D-Faltung von Chromatin. Seit dem Aufkommen des Next-Generation-Sequencing (NGS) ist es möglich, diese Muster im genomweiten Maßstab mit einer beispiellosen Auflösung zu analysieren. Solche epigenetischen Karten sind wertvoll, um regulatorische Elemente zu identifizieren, normale und gestörte Entwicklungsvorgänge zu verstehen und Epimutationen zu entdecken.

Zusammenfassung Häufige Krankheiten, die sog. Volkskrankheiten, sind in der Regel multifaktoriell verursacht, d. h. zu ihrer Entwicklung tragen sowohl genetische Faktoren als auch nicht-genetische Umgebungseinflüsse bei. Die geschätzte Gesamterblichkeit (‑heritabilität) reicht von moderat bis vergleichsweise hoch. Die genetische Architektur ist komplex und kann das gesamte allelische Spektrum, von häufigen Varianten mit niedriger Penetranz bis hin zu seltenen Varianten mit höherer Penetranz, sowie alle möglichen Kombinationen umfassen. Während häufige Varianten seit mehreren Jahren mit großem Erfolg durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert werden, war bisher die Identifizierung seltener Varianten, insbesondere aufgrund der großen Zahl beitragender Gene, nur begrenzt erfolgreich. Dies ändert sich derzeit dank der Anwendung von Hochdurchsatz-Sequenziertechnologien („next-generation sequencing“, NGS) und der daraus resultierenden zunehmenden Verfügbarkeit von exom- und genomweiten Sequenzdaten großer Kollektive. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die Bedeutung seltener Varianten bei häufigen Erkrankungen sowie den aktuellen Stand in Bezug auf deren Identifizierung mittels NGS. Wir betrachten insbesondere die folgenden Fragen: Bei welchen häufigen Krankheiten ist ein Beitrag seltener Varianten zu erwarten, wie können diese Varianten identifiziert werden, und welches Potenzial bieten seltene Varianten für das Verständnis biologischer Prozesse bzw. für die Translation in die klinische Praxis?

Sanger sequencing revolutionized molecular genetics 40 years ago. However, next-generation sequencing technologies became further game changers and shaped our current view on genome structure and function in health and disease. Although still at the very beginning, third-generation sequencing methods, also referred to as long-read sequencing technologies, provide exciting possibilities for studying structural variations, epigenetic modifications, or repetitive elements and complex regions of the genome. We discuss the advantages and pitfalls of current long-read sequencing methods with a focus on nanopore sequencing, summarize respective applications and provide an outlook on the potential of these novel methods.