Band 27, Heft 2

Zusammenfassung BRCA1/2- Anlageträgerinnen haben ein stark erhöhtes Risiko an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken. Die individuelle klinische Betreuung erfordert eine genaue Kenntnis der Erkrankungsrisiken. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die aktuelle Literatur zu empirischen Erkrankungsrisiken, und wir beschreiben Berechnungsmodelle, die derzeit in der klinischen Praxis für die individuelle Risikoeinschätzung genutzt werden. Die in der Literatur beschriebenen Erkrankungsrisiken zeigen eine große Variabilität zwischen verschiedenen Studien. Das Brustkrebsrisiko beträgt 40–87 % bei BRCA1 - und 18–88 % bei BRCA2 -Anlageträgerinnen. Für den Eierstockkrebs werden Risiken von 22–65 % bei BRCA1- und 10–35 % bei BRCA2 -Anlageträgerinnen angegeben. Auch das kumulative Risiko für kontralateralen Brustkrebs 10 Jahre nach der Ersterkrankung ist mit 27 % ( BRCA1 ) und 19 % ( BRCA2 ) deutlich erhöht. Verschiedene Berechnungsmodelle erlauben eine individuelle Risikovorhersage, indem zusätzlich die jeweilige Familienanamnese, bekannte Hauptgene und ihr Erbgang sowie andere genetische und epidemiologische Risikofaktoren berücksichtigt werden. Durch nutzerfreundliche Programme können diese Modelle direkt in der humangenetischen und klinischen Beratung angewandt werden. Für die genaue Bestimmung von Erkrankungsrisiken sowie für die Validierung der Risikovorhersagemodelle sind prospektive Kohortenstudien von großer Bedeutung. Um Studien dieser Art zu ermöglichen, sollten Frauen mit erhöhtem Risiko im Rahmen von strukturierten Registerstudien betreut und prospektiv nachverfolgt werden.

Zusammenfassung Nicht für alle Trägerinnen einer Mutation in den Genen BRCA1 und BRCA2 liegt das lebenslange Erkrankungsrisiko für Brust- oder Eierstockkrebs gleich hoch. Bislang werden jedoch bei der Indikationsstellung zur Teilnahme am intensivierten Früherkennungs- und Nachsorgeprogramm oder zur Durchführung einer prophylaktischen Operation keine risikomodifizierenden Faktoren berücksichtigt. Für das sporadische Mammakarzinom sind zahlreiche direkt und indirekt veränderbare nicht-genetische Einflussfaktoren bekannt. Studien lassen vermuten, dass Lebensstilfaktoren auch das Risiko der BRCA -assoziierten Tumoren modulieren. Die Erforschung der genetischen und nicht-genetischen Faktoren und ihrer Interaktion untereinander führt zur Erstellung eines umfassenden Vorhersagemodells. Dieses hat zum einen die Vermeidung von Übertherapie im Hinblick auf präventive Maßnahmen zum Ziel. Zum anderen bereitet die Kenntnis der individuellen Trigger einer potenziellen Brust- oder Eierstockkrebserkrankung den Weg für eine gezieltere Prävention von der medikamentösen Therapie bis hin zur Lebensstilintervention.

Zusammenfassung Die hier vorgestellte Pilotstudie, die 80 Trägerinnen und Träger einer pathogenen Mutation in den Genen BRCA1 oder 2 befragte, sollte ermitteln, ob den Befragten das Risiko ihrer Verwandten ebenso Mutationsträger zu sein, bewusst war und ob sie diese darüber informierten. Die Befragung ergab, dass sich die meisten Befragten des familiären Risikos bewusst waren. Bei einigen Personen schien jedoch Unklarheit zu herrschen, welche Verwandten als „Risikopersonen“ zählen; vor allem die Möglichkeit, dass auch Männer die Mutation tragen und sogar an Brustkrebs erkranken können, war nicht allen Befragten bewusst. Des Weiteren gaben über ein Viertel der Befragten an, mindestens ein Familienmitglied nicht informiert zu haben, obwohl ihnen dessen Risiko bekannt war. Der häufigste Grund hierfür war mangelnder Kontakt.

Zusammenfassung Für das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom ist seit der Entdeckung der beiden Hochrisikogene BRCA1 und BRCA2 in den 1990er-Jahren die genetische Testung und die damit einhergehende individuelle Risikobestimmung möglich. In den zurückliegenden 20 Jahren waren im Rahmen der Betreuung von BRCA -Mutationsträgerinnen und ihren Familien die Bestimmung der Inzidenz und des Phänotyps der Karzinome sowie der Nachweis der Effizienz von prophylaktischen Operationen, intensivierter Brustkrebsfrüherkennung und zielgerichteter Therapieverfahren möglich. Dies versetzt uns heute in die Lage, bei Ratsuchenden individuelle Risikokalkulationen durchzuführen und sie im Rahmen nicht direktiver Beratungsgespräche auf dem Weg zu einer informierten und präferenzsensiblen Entscheidung in Bezug auf die Inanspruchnahme risikoadaptierter Präventionsmaßnahmen zu begleiten. Aktuell und zukünftig gilt es die Herausforderungen z. B. im Zusammenhang mit der Zulassung des ersten PARP-Inhibitors sowie mit der Entdeckung neuer Risikogene zu bewältigten. Schwerpunkt dieses Artikels ist der Nachweis, dass v. a. Frauen mit Mutationen in den Hochrisikogenen BRCA1/2 von operativen Maßnahmen profitieren.

Zusammenfassung Olaparib (Lynparza™) ist ein Poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-Inhibitor, der zur Behandlung von soliden Tumoren oral eingenommen wird. Die primäre Indikation, für die Olaparib durch die EMA im Dezember 2014 zugelassen wurde, ist das platin-sensitive, seröse Ovarialkarzinomrezidiv, G3 mit einer Keimbahn- oder somatischen Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 . Um beide Arten der Mutation zu identifizieren, wird deshalb eine initiale Untersuchung der Tumor-DNA, die aus Paraffingewebe isoliert werden muss, diskutiert. Diese in der Indikationsstellung zur Therapie begründete Verlagerung des Nachweises von Mutationen aus Blut-DNA in Tumor-DNA bringt sowohl technische wie auch gesundheitsökonomische und -rechtliche Herausforderungen mit sich: Die Sensitivität des Mutationsnachweises ist in der Tumor-DNA (derzeit noch?) geringer. Der Anteil somatischer Varianten mit unklarer Bedeutung (variant of unknown significance, VUS) ist vermutlich hoch und die meisten der im Tumormaterial nachweisbaren Mutationen stellen Keimbahnmutationen dar. Aus Letzterem ergibt sich ferner die Frage, wie der Schutz vor Benachteiligung und die Sicherstellung des informationellen Selbstbestimmungsrechts der Patientinnen angesichts der unklaren bzw. fehlenden Abbildung dieses Sachverhaltes im Gendiagnostikgesetz gewährleistet werden kann. Aus unserer Sicht lassen sich die vielfältigen und dringlichen Fragestellungen, einhergehend mit einer Lynparza-Indikationsstellung, nur durch eine qualitätskontrollierte sektorenübergreifende Zusammenarbeit im Rahmen einer begleitenden systematischen Verlaufsstudie zur Erfassung der genetischen, histopathologischen und klinischen Verlaufsdaten beantworten.

Zusammenfassung Aktuelle Untersuchungen belegen, dass das hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinom eine extreme genetische Heterogenität aufweist. Aktuell sind neben BRCA1 und BRCA2 bereits mehr als 20 Risikogene bekannt, die etwa ein Drittel aller familiären Fälle erklären können. Zusätzlich werden ständig neue polygene Komponenten identifiziert, die derzeit 16 % der gesamten genetischen Last bedingen. Das bedeutet, diese Varianten befinden sich zusätzlich zu hoch- oder moderat penetranten Mutationen in den Familien und modulieren die Penetranz.Gegenwärtig wird eine erweiterte BRCA-Diagnostik bereits in mehreren Ländern angeboten. Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) hat z. B. für die Multigenanalyse das TruRisk™-Genpanel konsentiert, welches neben den 10 sog. „core genes“ ( ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, TP53 ) derzeit weitere noch zu validierende 24 Kandidatengene umfasst. Innerhalb des GC-HBOC wurde festgelegt, dass zunächst nur die Untersuchung der 10 core genes verpflichtend ist. Neben dem TruRisk™-Genpanel existieren zahlreiche kommerzielle Genpanels, wie beispielsweise das TruSight Cancer Panel (Fa. Illumina), welches 94 Gene abdeckt, oder die jeweils 26 Gene umfassenden BRCA Hereditary Cancer MASTR TM Plus (Fa. Multiplicom) und Myriad myRisk TM (Myriad Genetics) Panels. Der Einsatz der Paneldiagnostik ermöglicht, im Rahmen der molekulargenetischen Diagnostik bei Tumorprädispositionserkrankungen, die flexible Untersuchung der relevanten erblichen Risikofaktoren. Das heißt aber, dass die Panels ständig neuen Erkenntnissen angepasst werden, die zwangsläufig einerseits aus den laufenden klinischen Validierungsstudien und andererseits aus den initiierten „exom“- oder „whole-genome“ Sequenzierungen resultieren.

Zusammenfassung Die Anwendung von NGS-basierten Verfahren in der molekulargenetischen Diagnostik wird in den nächsten Jahren zur Identifikation einer Vielzahl von Varianten mit unklarer Signifikanz (VUS) führen, deren Relevanz für den untersuchten Phänotyp bestimmt werden muss. In der Diagnostik erblicher Tumorprädispositionserkrankungen wird die VUS-Klassifizierung insbesondere in non-BRCA1/2 -Genen in den nächsten Jahren einen hohen Stellenwert einnehmen, eine Herausforderung, die jedoch insbesondere durch internationale wissenschaftliche Kooperationen bewältigt werden kann. Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) verwendet zur Klassifikation dieser Varianten das international etablierte IARC 5-Klassen-System und kooperiert zur Bewertung seltener Varianten sowie Varianten in bislang weniger gut untersuchten Genen mit zahlreichen internationalen Konsortien und Forschungsgruppen. Vorhersageprogramme können im Kontext von Forschungsprojekten ein nützliches Werkzeug bei der Bewertung beispielsweise der großen Zahl von Varianten in NGS-basierten Untersuchungen sein. Im Rahmen der molekulargenetischen Diagnostik sollte die Klassifizierung der identifizierten Varianten jedoch nicht ausschließlich aufgrund der Vorhersageprogramme erfolgen.

Zusammenfassung In Analogie zu den bekannten Imprintingstörungen der elterlich geprägten Regionen auf Chromosom 15 (Prader-Willi-/Angelman-Syndrom) und Chromosom 11 (Beckwith-Wiedemann-/Silver-Russell-Syndrom) existieren auch für die Imprintingregion 14q32 zwei molekular gegensätzliche syndromale Störungen. Aufgrund der ersten klinischen Beschreibungen und des häufigsten molekularen Basismechanismus dieser Störungen erfolgte die Namensgebung zunächst als upd(14)mat- bzw. upd(14)pat-Syndrom (upd, uniparentale Disomie). Da das klinische Bild aber auch durch chromosomale Imbalancen und Epimutationen der Region 14q32 hervorgerufen wird, wurden die Bezeichnungen Temple-Syndrom (TS14, upd(14)mat) und Kagami-Ogata-Syndrom (KOS14, upd(14)pat) vorgeschlagen. Das KOS14 zeichnet sich durch ein charakteristisches klinisches Bild aus, welches bereits intrauterin durch das Auftreten eines Polyhydramnions, eines glockenförmigen Thorax (bell-shaped thorax) mit „Kleiderbügel ähnlichen“ Rippen (coathanger rips) und einer kritischen Perinatalperiode gekennzeichnet ist. Der faziale Phänotyp mit vollen Wangen, eingesunkener Nasenwurzel, vorstehendem Philtrum, Mikrognathie und einem kurzen, breiten Nacken ist wiedererkennbar. Es liegen erste Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Hepatoblastoms vor. Hingegen handelt es sich beim TS14 um eine weniger spezifische und variablere Störung, die vor allem durch einen prä- und postnatalen Kleinwuchs und eine vorzeitige Pubertätsentwicklung gekennzeichnet ist. Es bestehen sowohl Übereinstimmungen mit dem PWS als auch Parallelen zu Patienten mit SRS. Nach neueren Erkenntnissen ist die mentale Retardierung kein konstantes Merkmal des TS14. In den meisten Fällen ist das Wiederholungsrisiko für das Auftreten eines TS14 oder eines KOS14 bei Geschwistern eines betroffenen Kindes klein. Es kann aber in Abhängigkeit des zugrunde liegenden molekularen Defektes bis zu 50 % betragen, sodass eine entsprechende Diagnostik im Rahmen einer genetischen Beratung erfolgen sollte.