Volume 27, Issue 1

Zusammenfassung Trotz der enormen Fortschritte genomweiter Analyseverfahren bleiben über 40 % der Patienten in der Humangenetik ohne molekulare Diagnose. Dies könnte unter anderem an der Tatsache liegen, dass Varianten im nicht-kodierenden Teil des Genoms bisher außer Acht gelassen wurden. In den letzten Jahren wurden entscheidende Fortschritte in der Analyse und Annotierung von cis -regulatorischen Elementen gemacht. Diese Daten können nun gezielt genutzt werden, um regulatorische Mutationen zu identifizieren und zu bewerten. Zudem konnte gezeigt werden, dass das menschliche Genom in Domänen eingeteilt ist, die über Chromatinstrukturen eine dreidimensionale regulatorisch aktive Architektur einnehmen. Mutationen oder strukturelle Aberrationen können diese Struktur verändern und damit zum Funktionsverlust oder zur Fehlexpression von benachbarten Genen führen. All diese Erkenntnisse können zur Interpretation von nicht-kodierenden Varianten eingesetzt werden.

Zusammenfassung Transkriptionsfaktoren sind entscheidende Regulatoren der Embryonalentwicklung, da sie die Genexpression in jeder Zelle kontrollieren. Mutationen in Transkriptionsfaktoren liegen häufig angeborenen Entwicklungsdefekten zugrunde, jedoch ist die funktionelle Einschätzung der Pathogenität einzelner Transkriptionsfaktorvarianten anspruchsvoll, da die molekulare Funktionsweise von Transkriptionsfaktoren nicht vollkommen verstanden ist. Besonders Gain-of-Function-Mutationen führen häufig zu neuen, unerwarteten Phänotypen, deren funktionelle Charakterisierung eine Herausforderung darstellt. Die im letzten Jahrzehnt entwickelte ChIP-seq-Technologie ermöglicht es, die molekularen Mechanismen zu unterscheiden, welche Transkriptionsfaktor-assoziierten Krankheiten zugrunde liegen. Dieser Artikel fasst die molekularen Pathomechanismen diverser Transkriptionsfaktormutationen zusammen und versucht einen molekularbiologischen Rahmen für die Bewertung neuer Transkriptionsfaktormutationen zu geben.