Band 24, Heft 3

Zusammenfassung Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF), Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) und das Tumornekrosefaktor(TNF)-Rezeptor-1-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS) sind monogene Krankheiten, die unter dem Begriff der hereditären Fiebersyndrome zusammengefasst werden. Sie sind durch rezidivierende Episoden mit Fieber und Entzündungszeichen gekennzeichnet und werden von Mutationen in Genen verursacht, denen eine Funktion bei der angeborenen Immunität zukommt. Die vorliegende Übersichtsarbeit befasst sich mit dem klinischen Erscheinungsbild und der Genetik der hereditären Fiebersyndrome. Sie sind für die humangenetische Beratung von Bedeutung.

Zusammenfassung Der Autor weist auf die Wichtigkeit von Patientenselbsthilfe allgemein und speziell der Mito-Selbsthilfe hin. Anhand verschiedener wissenschaftlicher Forschungsrichtungen, besonders der verhaltensorientierten Gesundheitspsychologie, weist er nach, wie wichtig es für Patienten mit chronischen Erkrankungen ist, diese aktiv zu bewältigen („Selbstmanagement“), sich zu informieren, soziale Unterstützung zu bekommen und sowohl ein Kohärenzgefühl als auch Strategien zur Krankheitsbewältigung zu entwickeln. Erste Studien zur Wirksamkeit von Selbsthilfegruppen geben Hinweise, dass diese eine positive Krankheitsbewältigung unterstützen können. Das biopsychosoziale Modell der WHO sieht der Autor als Basis für die Arbeit der Selbsthilfe. Es folgt ein Überblick über Aktivitäten und Ziele der Mito-Selbsthilfegruppe. Diese beinhalten die Unterstützung der Forschung, Patientenedukation, Erfahrungsaustausch zwischen Patienten, Kommunikation zwischen Patienten und Medizinern sowie grundsätzlich die Verbesserung der Lebensqualität.

Zusammenfassung Das mitoNET wurde als interdisziplinäres, deutschlandweites Netzwerk mit dem Ziel konzipiert, eine Verbesserung der Patientenversorgung auf dem Gebiet der mitochondrialen Erkrankungen zu erreichen. Das horizontale klinische Netzwerk des mitoNET umfasst 8 neurologische und 13 pädiatrische Kliniken, die für die Patientenrekrutierung, deren Phänotypisierung und die Erfassung des natürlichen Verlaufs im Rahmen von jährlichen Kontrolluntersuchungen zuständig sind. Die Speicherung der erhobenen Daten erfolgt in einer eigens entwickelten webbasierten Registerdatenbank. Das Netzwerk betreibt 2 Biobanken zur Asservierung von DNA, RNA, Plasma sowie von diagnostisch gewonnenen Fibro- und Myoblasten. Vier Forschungsprojekte zielen auf eine Verbesserung des diagnostischen Spektrums durch Etablierung neuer Methoden, und ein Teilprojekt beschäftigt sich mit der Überprüfung neuer Therapiemöglichkeiten. Das mitoNET wird seit Anfang 2009 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF, Förderkennzeichen 01GM1113A) gefördert.

Zusammenfassung Mitochondriale Erkrankungen sind – wie auch die übrigen Artikel dieses Schwerpunkthefts verdeutlichen – ein weites Feld in der klinischen Genetik. Aufgrund des bunten klinischen Bildes sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ergeben sich relativ häufig Konstellationen, in denen auch eine mitochondriale Erkrankung in das differenzialdiagnostische Spektrum mit einbezogen wird. In der genetischen Beratung stellt dies eine besondere Herausforderung dar, da unter dieser Verdachtsdiagnose grundsätzlich alle Erbgänge, inklusive einer maternalen Vererbung, möglich sind und gleichzeitig eine zielgerichtete Diagnostik zum molekulargenetischen Beleg oder auch Ausschluss der Diagnose durch die außerordentliche genetische Heterogenität erschwert ist. Im Folgenden erläutern wir ein rationales Vorgehen in der molekulargenetischen Diagnostik und besondere Aspekte der genetischen Beratung.

Zusammenfassung Mitochondriale Erkrankungen im Kindesalter sind relativ häufige angeborene Erkrankungen des Energiestoffwechsels mit einem klinischen und genetisch sehr breiten Spektrum, das meist mehrere Organsysteme betrifft. Es gibt wenige typische mitochondrialen Syndrome, die meisten Patienten zeigen Krankheitsbilder mit verdächtigen, aber unspezifischen Symptomen. Das ZNS ist sehr häufig betroffen. Nur eine sinnvolle Kombination aus klinischen, biochemischen, morphologischen und molekulargenetischen Untersuchungen führt zu einer spezifischen Diagnose. Dabei spielt die biochemisch-funktionelle Untersuchung des mitochondrialen Stoffwechsels im betroffenen Gewebes (z. B. frischer Muskel) eine zentrale Rolle. Die neuen Technologien der Molekulargenetik („next generation sequencing“) haben zur Identifikation einer beträchtlichen Anzahl von Krankheitsgenen geführt und damit auch zum Verständnis der Pathomechanismen beigetragen. Es ist zu hoffen, dass dies auch die Entwicklung neuer Therapieansätze erleichtert, da die Behandlungen bisher weitgehend symptomatisch und wenig erfolgreich sind.

Zusammenfassung Die häufigste Manifestation einer Mitochondriopathie bei Erwachsenen ist die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO), die eine variable Multisystembeteiligung aufweist. Molekulargenetisch finden sich am häufigsten singuläre mtDNA-Deletionen, die meist mit einer sporadischen CPEO einhergehen. Es gibt aber auch autosomal-dominant und rezessiv vererbte CPEO-Formen durch Defekte in nukleären Genen, die für die mtDNA-Replikation wichtig sind, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen. Andere klassische multisystemische mitochondriale Erkrankungen sind z. B. das MELAS-Syndrom und das MERRF-Syndrom, sie entstehen durch maternal vererbte Punktmutationen der mtDNA. Die Lebersche Optikusneuropathie, ebenfalls durch mtDNA-Punktmutationen bedingt, ist eine häufige Mitochondriopathie ohne multisystemische Beteiligung, Über solch klassische mitochondriale Erkrankungen hinaus gibt es Mitochondriopathienpatienten mit weniger charakteristischen, manchmal monosymptomatischen Phänotypen (z. B. Myopathie oder Epilepsie), die schwieriger zu erkennen sind.

Zusammenfassung Körperliches Training gilt bei mitochondrialen Myopathien als einer der vielversprechendsten therapeutischen Ansätze. Effektivität und Sicherheit sind bewiesen. Ausdauer- und Krafttraining haben unterschiedliche Wirkungen auf die Muskulatur von Patienten mit mitochondrialer Myopathie: Als therapeutischer Mechanismus des Krafttrainings gilt das so genannte „gene shifting“, die trainingsinduzierte Verschiebung des Anteils mutierter mitochondrialer DNS (mtDNS) zugunsten von Wildtyp-mtDNS durch Induktion muskulärer Satellitenzellen. Ausdauertraining regt die mitochondriale Biogenese an und hilft somit, den Circulus vitiosus aus verringertem Mitochondriengehalt, verringerter Kapazität der oxidativen Phosphorylierung, Belastungsintoleranz und daraus resultierender fortschreitender muskulärer Dekonditionierung zu durchbrechen. Die Effektivität und die Sicherheit medikamentöser Induktoren der mitochondrialen Biogenese – möglicherweise in Kombination mit Training – könnten Gegenstand künftiger Untersuchungen sein.

Zusammenfassung Im Verständnis pathogenetischer Grundlagen mitochondrialer Erkrankungen sind bedeutende Fortschritte zu verzeichnen. Die Therapie ist dagegen noch überwiegend symptomatisch, kurative Behandlungen stehen nicht zur Verfügung. Allerdings befinden sich zahlreiche Substanzen, diätetische Modifikationen und Interventionen in Untersuchung, die verschiedene Ziele wie eine antioxidative Wirkung, Supplementation von Metaboliten oder Elimination toxischer Stoffwechselprodukte verfolgen. Aktuell gibt es keine klare Evidenz für eine gesicherte Wirksamkeit dieser vielfältigen Therapieansätze. Ausnahmen bilden möglicherweise der Ausgleich von metabolischen Mangelzuständen oder die Elimination toxischer Metabolite, zudem liegen Hinweise auf einen Nutzen von Idebenon bei hereditärer Leber-Optikusneuropathie (LHON) vor. Die Datenlage hinsichtlich methodisch hochwertiger Studien ist aber noch limitiert, kontrollierte Studien an homogenen Patientenkollektiven sind zukünftig zu fordern. Erfolgversprechende gentherapeutische Ansätze werden verfolgt, sind aber noch nicht praxisrelevant.

Zusammenfassung Indem die molekulargenetische Untersuchung vieler Gene (Gen-Panels bzw. Exomanalyse) immer günstiger wird, steht deren Anwendung in der klinischen Praxis bevor. Dies wird insbesondere den Bereich solcher monogenen Erkrankungen betreffen, die stark heterogen sind, bei denen also Mutationen in vielen verschiedenen Genen zu Phänotypen führen, die klinisch nur schwer voneinander abgrenzbar sind. Ein Beispiel hierfür sind die Atmungskettendefekte. Die Exomsequenzierung ermöglicht hier ein rasches Mutationsscreening, das parallel in allen Genen abläuft, die ursächlich infrage kommen.