Band 21, Heft 2

Zusammenfassung Fragiles-X Syndrom, eine X-chromosomal vererbte neuronale Entwicklungsstörung, betrifft Knaben und Mädchen. Phänotypisch charakteristisch sind intellektuelle Defizite, somatische Merkmale und Verhaltensauffälligkeiten. Pathophysiologisch liegt der Verlust des Proteins FMRP („fragile X mental retardation protein“) zugrunde, in dessen Folge es zum Untergang von Synapsen mit metabotropen Glutamatrezeptoren kommt. Das Gen FMR1 („fragile X mental retardation 1“) enthält in der 5’-nichttranslatierten Genregion eine CGG-Wiederholungssequenz (CGG-Repeat). Bei fast allen Patienten mit Fragilem-X Syndrom liegt ein vollmutiertes, meist inaktives FMR1 mit >200 CGG-Repeats vor. Vollmutationen entstehen bei der Oogonienvermehrung im fetalen Ovar von Trägerinnen eines mitotisch instabilen Prämutationsallels (59–200 Repeats). Die Prämutation führt nicht zu Symptomen des Fragilen-X Syndroms, ist aber ein Risikofaktor für vorzeitige Ovarialinsuffienz und/oder fragiles X-assoziiertes Tremor/Ataxie Syndrom. Die Diagnostik beider Syndrome erfordert eine genetische Untersuchung zur Bestimmung der FMR1 -CGG-Repeats. Die vorgeburtliche Diagnostik kann von allen Frauen mit prä- oder vollmutiertem Gen beansprucht werden.

Zusammenfassung Die Ursachenabklärung der mentalen Retardierung, die mit einer Prävalenz von 2–3% in der Bevölkerung vorliegt, ist eine häufige Fragestellung in der klinisch-genetischen Sprechstunde. Ausgehend vom Leitsymptom Mikrozephalie, die ebenfalls mit einer Prävalenz von 2–3% angegeben wird, soll anhand der zugrunde liegenden Erbgänge ein Überblick über verschiedene Krankheitsbilder mit Mikrozephalie und Entwicklungsverzögerung/mentaler Retardierung gegeben werden. Die Winter-Baraitser-Dysmorphology-Database führt in der aktuellen Version 558 Krankheitsbilder mit diesen beiden klinischen Zeichen auf. Dies macht deutlich, dass die nachfolgende Übersicht nur einen Ausschnitt dieses umfassenden Gebiets der klinischen Genetik/Dysmorphologie wiedergeben kann.

Zusammenfassung Die meisten Patienten mit mentaler Retardierung (MR) sind von nichtsyndromaler MR (NS-MR) betroffen, d. h. sie weisen entweder überhaupt keine zusätzlichen klinischen, radiologischen oder metabolischen Merkmale auf oder die weiteren Auffälligkeiten sind für die Zuordnung zu einem etablierten Fehlbildungssyndrom nicht spezifisch genug. In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte bei der Aufklärung X-chromosomal vererbter Formen der NS-MR erzielt, und auch bei der Erforschung autosomaler NS-MR sind erste Erfolge zu verzeichnen. Beide Formen sind durch ausgeprägte genetische Heterogenität gekennzeichnet. Eine routinemäßige Mutationsanalyse in den bekannten NS-MR-Genen ist derzeit bei sporadischen Patienten nur begrenzt möglich und wird erst mit der Einführung neuer Sequenziertechnologien breite Anwendung finden. Im Gegensatz dazu können Patienten mit familiärer NS-MR bereits jetzt in molekulargenetische Screeningprogramme eingeschlossen werden. In der aktuellen Routinediagnostik sind aufgrund klinischer Überlappungen mit syndromalen MR-Formen auch mehrere Gene für die X-chromosomale NS-MR von Bedeutung.

Zusammenfassung Angeborene Stoffwechselerkrankungen („inborn errors of metabolism“, IEM) sind seltene Ursachen einer geistiger Behinderung (GB) und finden sich in etwa 1% der GB-Fälle der kaukasischen Bevölkerung. Im Gegensatz zu den Empfehlungen für andere diagnostische Tests bei der Abklärung von GB, z. B. einer Chromosomenanalyse, besteht kein Konsens bezüglich der Stoffwechseldiagnostik. IEM sind jedoch potenziell behandelbar, und ihre Diagnose ist bei den Betroffenen für die Prognose, das Wiederholungsrisiko und die Möglichkeiten der Pränataldiagnostik von großer Bedeutung. Aufgrund der aktuell vorliegenden Evidenz lassen sich folgende wichtige IEM hervorheben, die zu unspezifischer GB oder zu Krankheitsbildern mit GB als Hauptmerkmal führen können: Kreatinmangelsyndrome (v. a. Kreatintransportermangel), Mukopolysaccharidose III (v. a. IIIB), β-Mannosidose, einige Organazidopathien, Homozystinurie, angeborene Glykosylierungsstörungen (CDG, „congenital disorders of glycosylation“) und spezifische Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels. Außerdem kommen Harnstoffzyklusdefekte, Sterolsynthesedefekte und weitere Aminoazidurien in Betracht. Die entsprechende Stoffwechseldiagnostik bei ungeklärter GB wird vorgestellt.

Zusammenfassung Die geistige Behinderung bei syndromalen Krankheitsbildern kann sehr verschieden stark ausgeprägt sein. Auch können Betroffene mit dem gleichen Syndrom einen unterschiedlichen Schweregrad der geistigen Behinderung aufweisen. Die Diagnosestellung stellt eine große Herausforderung für den klinischen Genetiker dar, insbesondere wegen der unterschiedlichen phänotypischen Ausprägung. Neben einer exakten Erhebung der Familienanamnese und der körperlichen Befunde ist die Beachtung von Leitsymptomen wie Adipositas, Makrosomie, Mikrozephalie, prä- oder postnatalem Kleinwuchs oder spezifischer Fehlbildungsmuster hilfreich bei der klinischen Diagnostik. Die modernen zytogenetischen und molekularzytogenetischen Diagnostiken wie CGH-Array (CGH: „comparative genomic hybridization“) tragen dazu bei, eine ätiologische Klärung herbeizuführen und Krankheitsentitäten zu definieren.

Zusammenfassung Hirnfehlbildungen sind klinisch und genetisch bedeutsame Ursachen für psychomotorische Entwicklungsstörungen und Epilepsien. Die diagnostische Einordnung erfolgt durch bildgebende Verfahren und ist die Grundlage für eine individuelle genetische Abklärung und für zuverlässige prognostische Aussagen. Für einen beträchtlichen Teil der Hirnfehlbildungen sind die molekularen Ursachen bereits bekannt. Mutationen in diesen Genen können mit milden Verlaufsformen assoziiert sein, bis hin zur geistigen Behinderung ohne strukturelle Hirnfehlbildungen. Die Aufklärung der molekulargenetischen Ursachen von Hirnfehlbildungen trägt zum besseren Verständnis der Gehirnentwicklung bei und eröffnet gleichzeitig neue Einsichten in die Pathophysiologie von geistiger Behinderung und Epilepsie. Darüber hinaus ermöglicht sie die Erkennung und individuelle genetische Beratung von Anlageträgern und ist eine Voraussetzung für die pränatale molekulargenetische Diagnostik in Risikofamilien.

Zusammenfassung Aneuploidien und Aneusomien stellen die häufigste bekannte Ursache mentaler Retardierung (MR) dar. Neben zahlenmäßigen Aberrationen ist eine Reihe von Mikrodeletionssyndromen klinisch und molekular gut definiert. Mit der Entwicklung von Verfahren zur systematischen, genomweiten Analyse auf Kopienzahlveränderungen mittels Array- oder Matrix-CGH („comparative genomic hybridization“) sowie Oligonukleotidmikroarrays konnten jüngst mehrere weitere Mikrodeletions- und Mikroduplikationssyndrome aufgedeckt werden. Neben rekurrenten Bruchpunkten zwischen repetitiven Sequenzen werden auch zahlreiche „private“ Aberrationen mit variablen Bruchpunkten gesehen, die meist andere Entstehungsmechanismen haben. Neben klinisch charakteristischen Syndromen sind mehrere Aberrationen durch extrem variable Expressivität und Penetranz gekennzeichnet, weshalb neben de novo aufgetretenen auch über scheinbar gesunde Eltern vererbte Aberrationen pathogenetisch relevant sein können. Das phänotypische Spektrum reicht von MR mit und ohne kongenitale Fehlbildungen bis hin zu psychiatrischen Erkrankungen, wobei Mikroduplikationen meist mit einer milderen phänotypischen Ausprägung als die entsprechenden Deletionen einhergehen.

Zusammenfassung Die Geburt eines geistig behinderten Kindes erfordert von den betroffenen Eltern in aller Regel schwierige und belastende kognitive und emotionale Anpassungs- und Bewältigungsleistungen sowie eine Fülle an organisatorischen und zeitlichen Umstrukturierungen innerhalb des Lebensalltags. Dabei sind professionelle Experten wie Ärzte und psychosoziale Fachkräfte wichtige Informationsvermittler, denen jedoch der „Mangel“ des unmittelbaren Betroffenseins durch ein eigenes gleichermaßen behindertes Kind und damit fehlende alltägliche Erfahrungen im Umgang mit einem solchen anhaftet. Diese Lücke zu füllen, ist die wichtigste Aufgabe von Selbsthilfegruppen, deren Bedeutung und Zahl seit Anfang der 1970er Jahre permanent gewachsen ist. Bei der Suche nach geeigneten Selbsthilfeinitiativen leisten Internetdatenbanken wichtige Wegweiserdienste. Am Beispiel einer Studie zum Down-Syndrom werden die Erfahrungen von Eltern eines Kindes mit geistiger Behinderung mit Selbsthilfegruppen dargestellt. Als Fazit werden Möglichkeiten zur besseren Verzahnung von Selbsthilfegruppen und professionellen ärztlichen Angeboten aufgezeigt.