Volume 56, Issue 5 - 5

Der folgende Beitrag beschreibt die Systembiologie als eine Verbindung der Systemtheorie mit der Zellbiologie. Die Rolle der Modellierung in der Beschreibung lebender Zellen wird diskutiert. Als Beispiel wird ein abstraktes Mehrebenenmodell einer Zelle entwickelt. Es wird gezeigt, dass eine Ebene elementarer zellulärer Prozesse zur Realisierung von Zellfunktionen und eine Koordinationsebene ausreichend sind, um ein System zu schaffen, das mit Bezug auf Wirkursachen kausal geschlossen ist. Diese Form der Selbstorganisation wird dabei als grundlegendes Kriterium zur Unterscheidung lebender Systeme wie Zellen und Organismen von Maschinen und Computern aufgefasst. Die kausale Geschlossenheit der Zelle wird durch die Definition des Zellmodells als kartesisch geschlossene Kategorie möglich. Es ergibt sich dann die Schlussfolgerung, dass Computersimulationen von Differentialgleichungen zwar zelluläre Prozesse nachbilden können, aber nicht diesen Aspekt der kausalen Geschlossenheit. Der Beitrag endet mit der Diskussion über die Rolle der Systemtheorie in den Lebenswissenschaften. The following article describes systems biology as a merger of systems theory with cell biology. The role of modelling in the description of living cells is discussed. As an example, an abstract multiple-level model of a cell is developed. It is shown that a level of elementary cellular processes, realising cell functions, and a coordination-level are sufficient to create a system that is closed with respect to efficient causation. This form of self-organisation is thereby considered as basic criterion by which living systems, such as cells and organisms, are distinguished from machines and computers. Die causal closure of the cell is possible through the definition of the cell model as a cartesian closed category. It follows the conclusion that computer simulations of differential equations may be able to reproduce cellular processes but not this aspect of causal closure. The article ends with a discussion about the role of systems theory in the life sciences.

Komplexe Interaktionen in biologischen Systemen erfordern die Anwendung systemtheoretischer Methoden, um ein tieferes Verständnis der beteiligten Prozesse zu erreichen. Eine wichtige Rolle spielen dabei verschiedene Rückkopplungsmechanismen, die viele physiologische Funktionen erst ermöglichen. Dieser Beitrag diskutiert solche Funktionen auf zellulärer Ebene sowie Ansätze, über die diese Mechanismen mit systemtheoretischen Methoden untersucht werden können. Beispielhaft werden Arbeiten aus unserer Gruppe vorgestellt, die einen Beitrag zu einem besseren Verständnis des programmierten Zelltods liefern. Complex interactions in biological systems require the use of system-theoretic methods to allow a deeper understanding of the involved processes. In these systems, different feedback mechanisms play an important role and are a prerequisite for many physiological functions. This paper discusses such functions at the cellular level and describes approaches by which system-theoretic methods allow an analysis of these mechanisms. As an application example, projects from our group are presented which contribute to a more detailed understanding of programmed cell death.

Biologische Systeme müssen ihre Funktion auch unter variablen Umweltbedingungen robust ausführen, da Fehlfunktionen zu Krankheiten oder sogar zum Tod führen können. Wir zeigen, dass bei der Signaltransduktion der bakteriellen Chemotaxis die von der Natur realisierte Topologie im Vergleich zu einfacheren, hypothetischen Netzwerkstrukturen robuster ist. Desweiteren zeigen wir, welche Designprinzipien erfüllt sein müssen, um gegen korrelierte bzw. unkorrelierte Schwankungen in den Proteinkonzentrationen robust zu sein. The performance of a biological system has to be robust in a noisy environment, because malfunctions can lead to serious diseases or even death. In this paper we show, that for signal transduction in bacterial chemotaxis the experimentally verified topology is more robust compared to simpler, hypothetical network structures. We also show which design principles have to be fullfilled for a chemotaxis signalling pathway to be robust against correlated respectively uncorrelated variations in protein concentration.

In der Systembiologie gewinnt die Entwicklung und Analyse von mathematischen Modellen immer mehr an Bedeutung. Die Erfolge bei der messtechnischen Erfassung der Genexpression und bei Metaboliten führen zu einer großen Fülle von Informationen über biologische Phänomene und erlauben es sehr detaillierte Modelle zur Beschreibung von Stoffwechsel, Signaltransduktion und Genexpression aufzustellen. Mathematische Modelle, die eine quantitative Beschreibung und Analyse ermöglichen, haben dabei eine entscheidende Bedeutung. Der Beitrag stellt am Beispiel der Kohlenhydrataufnahme bei Escherichia coli unterschiedliche Modellvarianten vor, die zur Bearbeitung spezifischer Fragestellungen entwickelt wurden. In Systems Biology the development and analysis of mathematical models becomes more and more important. Based on new measurement techniques, nowadays, experimental data from different sources are available that could be integrated into the models. An interesting example is the carboydrate uptake in Escherichia coli that is described with two model variants: a very detailed and a reduced model.

Die biotechnische Herstellung von Substanzen mit Hilfe von Mikroorganismen ist ein wirtschaftlich wichtiges Einsatzgebiet der Systembiologie. In diesem Artikel wird ein pyruvat-auxotropher Escherichia coli -Stamm eingesetzt, um durch evolutive Adaptation alternative Stoffwechselwege zum Pyruvat zu aktivieren. Das Ergebnis der Experimente sind pyruvat-prototrophe Stämme, die mit ihren alternativen Stoffwechselwegen als Grundlage für Produktionstämme eingesetzt werden können, um später damit gezielt in diesen Wegen auftretende Zwischenprodukte industriell herzustellen. Mit Hilfe eines einfachen dynamischen Modells wird die evolutive Adaptation im Chemostat untersucht. Es können dabei Einstellregeln für die Zulaufkonzentration und Verdünnungsrate im Bioreaktor zur beschleunigten Gewinnung pyruvat-prototropher Stämme geschlussfolgert werden. Die Flussbilanzanalyse des metabolischen Netzwerkes des pyruvat-auxotrophen Stammes ergibt 20 verschiedene alternative Flussverteilungen. Zur übersichtlichen Darstellung solcher Flussverteilungen wird eine reduzierte Visualisierungsmethode vorgestellt. The biotechnological production of substances with help of microorganisms is an economically important application of systems biology. In this paper a pyruvate-auxotrophic Escherichia coli -strain is utilized in order to activate alternative pyruvate synthesis pathways via evolutive adaptation. The outcome of the chemostat experiments are pyruvate-prototrophic strains. Due to the activated alternative synthesis pathways, these strains are a basis for future industrial production-strains in order to systematically produce the intermediate products on these pathways. By means of a simple dynamical model of a chemostat, the evolutive adaptation in chemostat mode is studied. Rules to adjust the feeding concentration and the dilution rate of the bioreactor could be obtained in order to accelerate the evolutive adaptation towards a pyruvate-prototrophic strain. A flux balance analysis of the metabolic network of the pyruvate-auxotrophic strain results in 20 different alternative pathways. For a well arranged presentation of those pathways a reduced visualization method is introduced.

Die Basis für viele Untersuchungen im Bereich der Systembiologie bilden mathematische Modelle. Diese hängen jedoch oftmals von einer Vielzahl unbekannter oder nur ungenau bekannter Reaktionsparameter ab. Die direkte Messung dieser Parameter basierend auf Einzelreaktionen ist aufgrund der damit verbundenen hohen Kosten, des notwendigen Zeitaufwands zur Durchführung der Experimente oder der sich ergebenden Komplexität durch die Vielzahl an Einzelreaktionen nicht möglich. Deshalb müssen diese Parameter aus indirekten Messungen an der realen Zelle, zum Beispiel aus Zeitreiheninformationen, gewonnen werden. Existierende Parameteridentifikationsverfahren berücksichtigen meistens nicht die speziellen Strukturen biochemischer Reaktionsnetzwerke. Oftmals liefern sie keine zuverlässigen Parameterschätzungen oder Garantien über die Eindeutigkeit der gefundenen Parameter. Im Rahmen dieser Arbeit beschreiben wir ein Parameterschätzverfahren, das einen Zustandsbeobachter verwendet und es erlaubt, die auftretenden Strukturen direkt zu berücksichtigen. Unter der Annahme, dass die auftretenden Reaktionsmechanismen durch polynomiale oder rationale Funktionen beschrieben werden können, stellen wir ein dreistufiges Schätzverfahren vor. In einem ersten Schritt wird ein erweitertes Modell hergeleitet, mit dem die Parameterschätzung von der notwendigen Schätzung der unbekannten Zustände getrennt werden kann. In einem zweiten Schritt wird der erweiterterte Zustand mittels eines geeigneten Beobachters rekonstruktiert. Basierend auf den hieraus erhaltenen Zuständen werden die Reaktionsparameter im letzten Schritt geschätzt. Die Vor- und Nachteile des vorgeschlagenen Verfahrens werden an einem vereinfachten Modell für den zirkadischen Rythmus verdeutlicht. Dynamic models present a fundamental tool in systems biology, but rely on kinetic parameters, such as association and dissociation constants. Their direct estimation from studies on isolated reactions is usually expensive, time-consuming or even infeasible for large models. As a consequence, they must be estimated from indirect measurements, usually in the form of time-series data. We describe an observer-based parameter estimation approach taking the specific structure of biochemical reaction networks into account. Considering reaction kinetics described by polynomial or rational functions, we propose a three step approach. In a first step, the estimation of not directly measured states is decoupled from the estimation of the parameters using a suitable model extension. In a second step, a specially suited nonlinear observer estimates the extended state. Based on the obtained state estimates, the parameter estimates are calculated in a straightforward way in the final step. The applicability of the approach is exemplified considering a simplified model of the circadian rhythm.