Band 26, Heft 4

Zusammenfassung Ichthyosen gehören zu einer klinisch und genetisch heterogenen Gruppe von Erkrankungen, die durch generalisierte Schuppung und/oder Hyperkeratosen der Haut charakterisiert sind. Seit der überwiegend klinisch orientierten Konsensus-Klassifikation von Sorèze werden diese Verhornungsstörungen als „Mendelian disorders of cornification“ (MEDOC) zusammengefasst und in syndromale sowie nichtsyndromale Ichthyosen unterteilt. Abgesehen von seltenen erworbenen Fällen liegen den Ichthyosen Gendefekte zugrunde, deren Genprodukte an der Differenzierung und der Barrierefunktion der Epidermis beteiligt sind. Zurzeit sind Mutationen in etwa 40 verschiedenen Genen bekannt, die zu den unterschiedlichen Formen der Ichthyosen führen können. Damit kann in etwa 80–90 % der Fälle die Diagnose molekulargenetisch gesichert werden. Die genetischen Ursachen der übrigen 10–20 % sind noch ungeklärt. Ein Großteil der bislang noch unklaren Krankheitsursachen wird sicherlich in den nächsten Jahren dank neuer Technologien wie der Exom-Sequenzierung entschlüsselt werden.

Zusammenfassung Für Paare mit hohem Risiko der Nachkommen für eine monogen-erbliche oder chromosomal-bedingte Erkrankung kann die Präimplantationsdiagnostik (PID) heute eine Option einer verantwortlichen Familienplanung sein. Voraussetzung für eine PID ist die Befruchtung von Eizellen im Reagenzglas (In-vitro-Fertilisation, IVF). Die Behandlungsergebnisse entsprechen weitgehend denen einer normalen Kinderwunschbehandlung mit intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) ohne PID. Die Grenzen und Chancen, aber auch der hohe Aufwand, sind frühzeitig und ergebnisoffen in einer interdisziplinären Beratung zu thematisieren, um dem Paar eine informierte Entscheidung und Abwägung der PID gegenüber anderen Alternativen im Rahmen der Familienplanung zu ermöglichen. In diesem Beitrag werden der aktuelle internationale Kenntnisstand zur PID, einschließlich ihrer verschiedenen Anwendungsbereiche, sowie mögliche zukünftige Entwicklungen vorgestellt. Breiten Raum nimmt der rechtliche Rahmen für die eng begrenzte Durchführung einer PID in Deutschland ein, der durch den Deutschen Bundestag mit der Verabschiedung des Gesetzes zur Regelung der Präimplantationsdiagnostik (Präimplantationsdiagnostikgesetz, PräimpG) 2011 und der nachfolgenden Rechtsverordnung 2012 definiert wurde. Abschließend wird der derzeitige Stand der Umsetzung in Deutschland skizziert und eine nationale Koordination und Vernetzung der PID-Zentren angeregt, um zeitnah unter optimaler Nutzung der Ressourcen und Erfahrungen für ein möglichst breites Spektrum an seltenen Erkrankungen eine qualitätsgesicherte PID in Deutschland anbieten zu können.

Zusammenfassung Wegen des Fehlens stringenter Indikationskriterien hat sich die Microarray-CGH in der Pränataldiagnostik nur schwer etablieren können. Auf der Basis der Ergebnisse von 4626 pränatalen Chromosomenanalysen wurden Kriterien für die Indikationsstellung zur Durchführung der Microarray-CGH in der Pränataldiagnostik festgelegt und 6 Indikationsstellungen definiert. Nach den festgelegten Indikationsstellungen wurden von insgesamt 14.766 pränatal durchgeführten zytogenetischen Untersuchungen 337 (2,3 %) mittels Microarray-CGH untersucht. Bei 279 Feten mit strukturellen Auffälligkeiten im Ultraschall betrug der Anteil gesichert pathogener CNV 7,9 % und bei 58 Feten mit auffälligen, nach konventioneller Diagnostik/FISH nicht eindeutigen zytogenetischen Befunden 56,9 %. Der mithilfe der Microarray-CGH gefundene Anteil von 16,3 % mit klinisch relevanten Imbalancen, welche mittels konventioneller Zytogenetik nicht oder nicht hinreichend diagnostiziert werden konnte, spricht für die Wirksamkeit der festgelegten Indikationsstellungen.

Zusammenfassung Das Ersttrimesterscreening zur Risikobestimmung für die Trisomien 21, 18 und 13 hat sich in den letzten 15 Jahren in Deutschland etabliert. Die optimale Durchführung setzt die Einhaltung bestimmter Messkriterien beim Ultraschall und bei der biochemischen Analyse voraus sowie die Benutzung evaluierter Risikoberechnungsprogramme wie dem Berechnungsprogramm PRC der Fetal Medicine Foundation Deutschland (FMF-D). Durch die neue Version des Berechnungsprogramms PRC konnten die Trisomie-21-, -18- und -13-Detektionsraten erhöht werden bei gleichzeitiger Senkung der Falsch-positiv-Raten, was einen großen Fortschritt verglichen mit der mütterlichen Altersindikation darstellt. Durch die Analyse der zellfreien fetalen DNA aus dem mütterlichen Plasma können seit 2 Jahren aber wesentlich bessere Screeningvorhersagen getroffen werden. Über 99 % aller Trisomie-21-Schwangerschaften können mit dieser Methodik als Risikogruppe beschrieben werden. Die Falsch-positiv-Rate liegt unter 1 %. Durch diese Methode ist ein Paradigmenwechsel in der Pränataldiagnostik zu erwarten.

Zusammenfassung Zytogenetische und ergänzende molekularzytogenetische Methoden sind nach wie vor die am häufigsten angewendeten Verfahren zur Abklärung möglicher genetischer Ursachen von pränatalen sonographischen Auffälligkeiten und/oder erhöhten Risikowerten basierend auf nichtinvasiven Voruntersuchungen. Ein Überblick über die verschiedenen Möglichkeiten der pränatalen Chromosomenanalyse wird in diesem Artikel gegeben. Invasiv gewonnenes kindliches bzw. plazentares Material wird zur Darstellung der Chromosomen kultiviert, mit verschiedenen Bänderungstechniken angefärbt und kann anschließend für weiterführende molekularzytogenetische Methoden, z. B. bei bestimmten Indikationen oder auch parallel an Interphasekernen unkultivierter Zellen, verwendet werden. Eine Kombination aus zytogenetischen und molekularen Methoden erlaubt außerdem bei Abortuntersuchungen, auch bei nichtkultivierbaren Zellen, den Ausschluss bzw. Nachweis der häufigsten Ursachen für Frühaborte. Im Rahmen der humangenetischen Beratung erlaubt dies eine bessere Einschätzung eines Wiederholungsrisikos.

Zusammenfassung Hintergrund Innerhalb kürzester Zeit haben Hochdurchsatzanalysen von Exomen und Genomen Eingang in die postnatale klinisch-diagnostische Anwendung gefunden. Bei hoher technischer Analysezuverlässigkeit, sinkenden Kosten und kurzen Analysezeiten ist das Potenzial, welches sich für diese Anwendung auch für das präkonzeptionelle Screening und die Pränataldiagnostik ergeben könnte, offensichtlich. Insbesondere diese beiden Anwendungsgebiete erfordern eine sehr hohe Sicherheit in der klinischen Befundinterpretation. Eine weitere Herausforderung gegenüber der postnatalen diagnostischen Anwendung wird die Beurteilung des klinischen Manifestationsspektrums präklinisch oder pränatal erhobener genomischer Sequenzdaten sein. Material und Methoden Abgeleitet von den Erfahrungen mit NGS-Analysen im postnatalen diagnostischen Ansatz erfolgen eine Übertragung und ein Ausblick auf die Anwendung der Methode im Kontext der Familienplanung. Diskussion und Ergebnisse Der Beitrag beschränkt sich auf die technische und klinische Anwendbarkeit. Diskutiert werden der Einsatz von NGS als umfassende Screeningmethode von Populationen, Niedrigrisikokollektiven und die Beschränkung auf ausgewählte, dem individuellen Risikoprofil angepasste Analysen. Letztere könnten kurz- bis mittelfristig Eingang in die präkonzeptionelle und auch vorgeburtliche Diagnostik finden.

Zusammenfassung Erweiterte präkonzeptionelle Anlageträgerscreenings auf seltene, rezessive Erkrankungen haben sich in jüngster Zeit als neuartige Form genetischer Diagnostik herausgebildet. Bisher werden Tests auf mehr als 100 Anlageträgerschaften von kommerziellen Unternehmen angeboten, eine künftige Übernahme in öffentliche Gesundheitssysteme wird jedoch bereits diskutiert. Falls Mann und Frau die gleiche rezessive Anlage tragen, eröffnet die Diagnostik ihnen verschiedene Alternativen, um die Geburt eines kranken Kindes zu vermeiden. Erweiterte Trägerscreenings haben jedoch problematische gesellschaftliche Implikationen und werfen ungelöste Fragen auf, u. a. wie die getesteten Krankheiten ausgewählt werden und wie eine angemessene genetische Beratung zu gewährleisten ist. Die Vermutung, die Etablierung solcher Screenings sei unvermeidbar, könnte sich als vorschnell erweisen.

Zusammenfassung Vor und nach jeder Pränataldiagnostik muss nach § 15 Abs. 3 des Gendiagnostikgesetzes verpflichtend eine genetische Beratung erfolgen, mit der die Schwangere in die Lage versetzt werden soll, eigenverantwortlich über die Inanspruchnahme der Untersuchung zu entscheiden und deren Ergebnisse für sich zu bewerten. Die in diesem Kommunikationsprozess zu vermittelnden Inhalte umfassen über medizinisch-genetische Fakten hinaus auch psychosoziale und ethische Aspekte, was die Einbindung nichtärztlicher Professionen nahelegen kann. Die Etablierung der nichtinvasiven Pränataldiagnostik hat erhebliche Auswirkungen auf Nutzen-Risiko-Abwägungen und damit auch auf die genetische Beratung. Im ergebnisoffenen Prozess der genetischen Beratung muss die Entscheidungsautonomie der Ratsuchenden respektiert, aber auch eigenen Wertvorstellungen der Berater Raum gegeben werden.