Einleitung

Das visuelle System der Primaten (Abbildung 1) ist eines der Schlüsselmodelle für die Untersuchung der neuronalen Signale und Codes, die unserer sensorischen Wahrnehmung zugrunde liegen (Parker und Newsome, 1998). Im Laufe der letzten 50 Jahre wurde insbesondere das Sehsystem des Rhesusaffen strukturell und funktional in unvergleichlichem Detail vermessen. Wichtig war dabei, zum Beispiel, die Entscheidung des amerikanischen „National Eye Institute“ (NEI / NIH) in den frühen 70er Jahren, am Sehsystem nichtmenschlicher Primaten zu forschen, da es dem des Menschen am ähnlichsten ist (Kupfer et al., 2009). Rhesusaffen können trainiert werden, visuelle Reize zu erkennen, zu unterscheiden und ihre Wahrnehmung anzuzeigen. In solchen psychophysischen Experimenten können wir elektrische Signale von einzelnen Neuronen der Sehrinde in Echtzeit ableiten und mit der Ausbildung der Wahrnehmung dieser Reize in direkte Beziehung setzen. Mit kausalen Interventionsmethoden, wie der elektrischen Mikrostimulation, werden dann Hirnstrukturen und neuronale Signale ursächlich mit der Wahrnehmung spezifischer visueller Bilder verknüpft (Histed et al., 2013; Cicmil und Krug 2015). Nicht-invasive, bildgebenden Verfahren, wie zum Beispiel das fMRI, haben es uns zudem ermöglicht, die Untersuchung von Neuronen in nichtmenschlichen Primaten mit der Aktivierung von bestimmten Hirnarealen beim Menschen als funktionales Homolog in Beziehung zu setzen (Lippert et al., 2010). Die zukünftigen Herausforderungen liegen einerseits in der Entschlüsselung der räumlichen und zeitlichen Struktur der neuronalen Signale und Interaktionen, die komplexe visuelle Wahrnehmungen prägen, und anderseits darin, wie wir dieses Wissen für die Entwicklung von Neuroprothesen in der Hirnrinde einsetzen können.

Abb. 1:

Visuelle Areale im Primaten. Gehirne und Augen wurden von Magnetresonanzbildern rekonstruiert; links: Rhesusaffe, rechts: Mensch. Im Allgemeinen verarbeitet das hintere Drittel des Primatengehirns visuelle Informationen. Insgesamt befinden sich wahrscheinlich mehr als 30 verschiedene visuelle Areale in der Hirnrinde. Die primäre Sehrinde (V1) empfängt den Großteil der visuellen Information, die die Augen liefern. V1 nachgeschaltet sind die extrastriierten visuellen Areale. Die Areale V1, V2 und V3 werden üblicherweise als „frühe“ visuelle Areale betrachtet. Wenn Signale im Gehirn vorwärts geleitet werden, werden die bearbeiteten Aspekte des Sehens immer komplexer. Zum Beispiel wird visuelle Bewegung in den Bereichen V5/MT und MST verarbeitet, die im Rhesusaffen tief in einer Hirnrindenfalte sitzen. Aspekte der Form werden im Areal V4 und Gegenstände und Gesichter in IT repräsentiert. Für viele Sehareale haben Menschen und Affen funktionelle Homologe.

Neuronale Codes für visuelle Wahrnehmung: Von einzelnen Zellen hin zu Netzwerken

Sehen hängt grundsätzlich von der Ankunft des Lichts an einer Fläche von Rezeptoren ab. Dies gilt gleichermaßen für das Auge des Säugetiers wie für physikalische Lichtdetektoren. Seit den Anfängen der Neurophysiologie haben Forscher versucht, die Beziehung zwischen dem physischen Ereignis der Quanten, die am Detektor ankommen, und dem psychologischen Ereignis der Berichterstattung einer bewussten Wahrnehmung zu verstehen (Hecht et al., 1941). Bei sehr schwachem Licht kann sogar die Ankunft eines einzelnen Quantums ein Ereignis sein, das bewusst wahrgenommen wird (Tinsley et al., 2016).

Bei stärkerem Licht ist das Sehen von Menschen und anderen Säugetieren nicht durch die Ankunft einzelner Quanten bestimmt. Es gibt dennoch eine Grenze zwischen wahrnehmbaren und unmerklichen Unterschieden zwischen verschiedenen sensorischen Reizen. Diese Grenze wird von Fechner (Elemente der Psychophysik, 1860) klassisch als Schwelle bezeichnet. Ein konzeptionell kritischer Schritt zum Verständnis der Rolle des Zentralnervensystems (ZNS) war die Formulierung der „single neuron doctrine“ von Horace Barlow (Barlow, 1972; Barlow, 1995). Im Wesentlichen schlug er vor, dass Elemente der Wahrnehmung (psychologische Ereignisse) direkt im Nervensystem auf der Ebene der einzelnen Neuronen identifiziert werden sollten.

Einzelne Nervenzellen signalisieren untereinander durch die zeitliche Abfolge von elektrischen Reizen, den sogenannten Aktionspotenzialen. Die Ausarbeitung der „single neuron“ Hypothese inspirierte Wissenschaftler, die Leistung einzelner Neuronen in Bezug auf eine Reihe von perzeptueller Aufgaben zu messen. Sie fanden, dass eine angemessene Analyse der Sequenz von Aktionspotenzialen, zunächst durch die Zählung von Aktionspotenzialen innerhalb eines bestimmten Zeitfensters, aufzeigte, dass einzelne Neuronen bei der Erkennung oder Unterscheidung kleiner Veränderungen eines visuellen Reizes so empfindlich sein können wie der Beobachter selbst (siehe Abbildung 2A für ein jüngeres Beispiel).

Letztlich konnten Experimente durchgeführt werden, in denen die Antwort einzelner Neuronen im wachen Tier abgeleitet werden konnte, während diese Tiere gleichzeitig eine psychophysische Aufgabe erfüllten, für die sie zuvor trainiert worden waren (Britten et al., 1992; Prince et al., 2000). Die Ableitung einzelner Neuronen gleichzeitig mit der Durchführung einer psychophysischen Aufgabe zeigte eine weitere wahrnehmungsbezogene Komponente der neuronalen Aktivität auf. Einige Neuronen variieren ihre Aktivitätsrate abhängig von Entscheidungen über die perzeptuelle Wahrnehmung, die das Tier macht und anzeigt. Diese Veränderung in der neuronalen Aktivität wird summiert mit der Veränderung in der Zahl der Aktionspotenziale, die durch den äußeren visuellen Reiz induziert wird. Abbildung 2B zeigt das Beispiel der Aktivität eines visuellen Neurons: Die Aktivität korreliert mit der perzeptuellen Entscheidung des Affen von Stimuluspräsentation zu Stimuluspräsentation, obwohl jedes Mal der gleiche zweideutige visuelle Stimulus gezeigt wurde. In den allerersten Untersuchungen dieses Phänomens in der Sehrinde führte das Versuchstier eine Diskriminationsaufgabe durch, bei der es die Bewegungsrichtung einer Gruppe von Punkten unterschied. Die Neuronen zeigten typischerweise eine starke Antwort auf Punkte, die sich in eine bestimmte Richtung bewegten, und eine viel schwächere Aktivierung für Punkte, die sich in die entgegengesetzte Richtung bewegten. Wenn das Tier entschied, dass sich die Punkte in die für das Neuron bevorzugte Richtung bewegten (unabhängig von der tatsächlichen Bewegungsrichtung der Punkte), war die visuell evozierten Aktivierung des Neurons zusätzlich verstärkt (Celebrini und Newsome, 1994; Britten et al., 1996).

Abb. 2:

Beispiel für die Verknüpfung der Aktivität eines einzelnen Neurons mit dem angezeigten perzeptuellen Erscheinungsbild eines visuellen Objekts. A. Ein Rhesusaffe entscheidet über das perzeptuelle Erscheinungsbild eines „structure-from-motion“ Zylinders mit zwei transparenten Oberflächen, gebildet von zufälligen Punkten. Abhängig von der spezifischen Kombination von Bewegungsrichtung und 3D Signalen der Punkte dreht sich der Zylinder entweder im Uhrzeigersinn („clockwise“ – CW) oder gegen den Uhrzeigersinn („counter-clockwise“ – CCW) (in der Abbildung links). Der Affe kann zwischen den verschiedenen Drehrichtungen des Zylinders gut unterscheiden (rechts oben) und so kann das auch eine einzelne Gehirnzelle im visuellen Areal V5/MT durch die abgefeuerten Aktionspotenziale (Impulse) (rechts Mitte). Dieses Neuron antwortet stärker auf Rotation gegen den Uhrzeigersinn (CCW). B. Ein einzelnes V5/MT – Neuron kann auf den gleichen visuellen Reiz mit einer unterschiedlichen Anzahl von Aktionspotenzialen von Durchgang zu Durchgang antworten. Diese Variabilität in der Aktivierung des einzelnen Neurons kann die Wahrnehmungsentscheidung des Affen auf statistisch zuverlässige Weise vorhersagen, basierend auf der Präferenz des Neurons für verschiedene visuelle Reize. In diesem Fall ist der Stimulus ein zweideutiger „structure-from-motion“ Zylinder, wobei beide Zylinderoberflächen die gleichen 3D Tiefensignale haben. Die Impulszahlen sind entsprechend der perzeptuellen Entscheidung des Tieres farbkodiert. Das Neuron reagiert stärker, wenn das Tier die CCW-Richtung wählt, obwohl sich der Zylinderstimulus nicht ändert. Der Graph ganz rechts zeigt die Frequenzhistogramme und geglättete Schätzungen für die Wahrscheinlichkeitsdichte der Antworten des einzelnen Neurons (basierend auf den links gezeigten Daten). Die Spitze der Wahrscheinlichkeitsdichteschätzung für CCW-Entscheidungen liegt über der Spitze für CW-Entscheidungen. (Abbildung basierend auf Dodd et al., 2001; Krug et al., 2004).

Neuronale Aktivität, die die Wahrnehmungsentscheidung wiederspiegelt, wurden in einer Vielzahl von verschiedenen Arealen der Sehrinde und für viele visuellen Reize und Aufgaben gemessen (Krug, 2004). Diese entscheidungsbezogene Aktivität könnte so interpretiert werden, dass solche besonderen Hirnzellen direkt und kausal an der Entstehung der Wahrnehmungsentscheidung beteiligt sind, genau wie in der einfachsten Auslegung der „single neuron doctrine“. Was bei diesem Phänomen allerdings auffällt, ist die Häufigkeit, mit der es in experimentellen Studien beobachtet wird. Diese relative Leichtigkeit, Neuronen mit entscheidungsbezogenen Signalen zu finden, wird verständlicher durch die Tatsache, dass innerhalb begrenzter Regionen der sensorischen Hirnrinde die Aktivität von Neuronen miteinander korreliert (Bair et al, 2001; Cohen und Newsome, 2009; Zohary et al., 1994). Auch scheinen entscheidungsbezogene Signale über lokale Netzwerke geteilt zu werden (für eine aktuelle Übersicht siehe Parker, 2013). Hier verwenden wir den Begriff „Netzwerk“, um die Gruppe der funktionell verbundenen Neuronen in einer räumlich begrenzten Domäne der Sehrinde innerhalb weniger Millimeter zu beschreiben. Diese Definition würde die Gruppe von Neuronen mit ähnlicher funktioneller Spezifität umfassen, die gleichzeitig durch einen externen visuellen Stimulus aktiviert werden.

Experimentelle Messungen zeigen, dass, je stärker das entscheidungsbezogene Signal ist, desto empfindlicher scheint auch das dazugehörige Neuron für die psychophysische (visuelle) Aufgabe zu sein (Parker et al., 2002; Britten et al., 1996; Krug et al., 2016). Auf den ersten Blick scheint dies eine einfache Erklärung zu liefern: Das Tier nutzt das Signal der empfindlicheren Neuronen für die Ausführung der psychophysischen Aufgabe, und daher zeigen diese Neuronen eine stärkere entscheidungsbezogene Aktivierung. Aktuelle theoretische Modelle und experimentelle Befunde lehnen jedoch diese einfache Erklärung ab. Eine Berücksichtigung der Korrelationen im lokalen Netzwerk ist der Schlüssel zu diesen jüngsten Fortschritten (Haefner et al., 2013; Moreno-Bote et al., 2014).

Aber es sind nicht nur die Korrelationen im Netzwerk selbst wichtig. Was zählt ist, wie die Verteilung der korrelierten Aktivität den Lesemechanismus für neuronale Signale beeinflusst, der oft als die gewichtete Summe der neuronalen Aktivitäten im Netzwerk gesehen wird. Wenn dieser Lesemechanismus (die Auswertung) eine linear gewichtete Summe ist, ergibt dies klare Vorhersagen über die Beziehung zwischen der Größe des entscheidungsbezogenen Signals und der Empfindlichkeit des Neurons für die psychophysische Aufgabe, abhängig von der psychophysischen Leistung des Tieres. Diese Vorhersagen wurden in zwei neueren experimentellen Studien getestet, mit sehr unterschiedlichen Ergebnissen. In einem Fall (Pitkow et al., 2015) wurden die vorhergesagten Beziehungen gefunden, während in der anderen Studie (Clery et al., 2017) die Vorhersagen, die auf der Grundlage einer linearen Gewichtung gemacht wurden, schlüssig zurückgewiesen wurden.

Wir können aus der jüngsten theoretischen Analyse und einer neuen Welle experimenteller Studien schlussfolgern, dass entscheidungsbezogene Signale durch Interaktionen in einem Netzwerk von Neuronen, die empfindlich für die visuelle Aufgabe sind, entstehen. Aber nicht alle Neuronen des Netzwerks tragen gleichermaßen dazu bei. Einige primäre Mitglieder des Netzwerks empfangen direkt das entscheidungsbezogene Signal, während andere diese Aktivierung durch Verbindungen mit den primären Mitgliedern erwerben. Zurzeit gibt es keine zuverlässige Methode, um primäre von sekundären Mitgliedern des Netzwerks allein durch das experimentelle Ableiten ihrer neuronalen Aktivität zu unterscheiden. Direkte Intervention innerhalb des Netzwerks durch die Stimulation von bestimmten Mitgliedern könnte einen Weg zur Auflösung dieser Frage bieten und wir besprechen diesen Ansatz weiter unten.

Es ist klar, dass wir auch davon ausgehen müssen, dass die funktionellen Verbindungen des Netzwerks nicht statisch sind. Diese neuronalen Verbindungen werden kontinuierlich durch visuelle Erfahrung aktualisiert, sowohl als Teil eines Experiments als auch außerhalb, im täglichen Leben. Der Experimentator hat aber wenig Kontrolle über die visuelle Erfahrung außerhalb des Experiments. Aber genau diese Erfahrung kann bei der Einrichtung der Netzwerke von visuellen Neuronen, die während einer experimentellen Messungen untersucht werden, kritisch sein (Parker, 2013). Veränderungen in den Verbindungen zwischen Neuronen, angetrieben von erfahrungsabhängigen Mechanismen, die außerhalb des experimentellen Rahmens wirken, können zu messbaren Korrelationen von neuronaler Aktivität führen. Viele dieser funktionellen Verbindungen entstehen, bevor das Tier in das Labor eingeführt und für die experimentelle Aufgabe trainiert wird. Es können also Korrelationen zwischen Neuronen innerhalb des experimentellen Rahmens aufgezeichnet werden, die aber nur im Rahmen der experimentellen Aufgabe schwierig zu interpretieren sind.

Es gibt gegenwärtig eine potenziell interessante Annäherung zwischen verschiedenen Denkrichtungen über die Charakteristiken der neuronalen Signale, die spezifisch unsere Wahrnehmung bestimmen und formen. In einer Reihe von Arbeiten wurde vorgeschlagen, dass zeitlich koordinierte Netzwerksignale in Form von Schwingungsaktivität (Oszillationen) mit perzeptuellen und kognitiven Ereignissen wie der Zuweisung von Aufmerksamkeitsressourcen auf bestimmte visuelle Reize verbunden sind (Fries et al., 2001; Fries et al., 2008). Ein anderer Ansatz betrachtet die zeitliche Synchronisation zwischen der Aktivität einzelner Neuronen (Singer und Grey, 1995; Kreiter und Singer, 1996; Womelsdorf et al. 2007) als Mechanismus zur perzeptuellen Bindung, was bedeutet, dass zwei oder mehr sichtbare Konturen im Gestaltprinzip des „Gemeinsamen Schicksals“ zueinander gehören.

Es ist offensichtlich, dass die zeitliche Abfolge der Aktionspotenziale innerhalb eines Netzwerks die Übertragung von korrelierter Aktivität von einem Neuron zum anderen beeinflussen muss. Dies liegt daran, dass die Elemente des Netzwerks – die Neuronen – bestimmte zeitliche Integrationsfenster haben. Infolgedessen haben die Aktionspotenziale von Neuronen, die innerhalb eines engen zeitlichen Fensters gemeinsam ankommen, eine viel größere Chance, das Zielneuron zu erregen, als Aktivität, die über einen längeren Zeitraum verteilt eintrifft. Um also die perzeptuellen oder entscheidungsbezogenen Signale besser erklären zu können, muss nicht nur auf die räumliche Verteilung der korrelierten Aktivität über das Netzwerk geachtet werden, sondern auch auf die detaillierte zeitliche Struktur dieser Korrelationen.

Dieser Aspekt ist auch wichtig, wenn wir uns den Methoden zur Intervention im zentralen Nervensystem zuwenden. Wir können uns das Problem in Form eines spezifischen experimentellen Tests vorstellen. Welcher elektrische Stimulationsmodus ist für eine effektive Veränderung von Wahrnehmungsentscheidungen erforderlich? Reicht es aus, die Aktivierung bestimmter Neuronen innerhalb des Netzwerks zu verursachen? Oder muss die angewandte Stimulation ein spezifisches räumlich-zeitliches Muster von Ereignissen beinhalten, um voll wirksam zu sein? Im nächsten Abschnitt bewerten wir die Aussichten, solche Tests durchzuführen, angesichts der gegenwärtigen Entwicklung von Stimulationsstudien im Gehirn des Säugetiers.

Elektrische Mikrostimulation fügt naturalistische Signale in Netzwerke des Gehirns ein und verändert damit die visuelle Wahrnehmung

Eine Reihe von Methoden sind eingesetzt worden, um Gehirnaktivität und damit Wahrnehmung und Verhalten zu beeinflussen. Am Anfang standen die Experimente von Fritsch und Hitzig im Jahre 1870, mit denen diese die motorischen Kontrollzentren von Vorder- und Hinterbeinen im Hundegehirn identifizierten (Fritsch und Hitzig, 1870). Diese Methoden umfassen nun elektrische, pharmakologische, magnetische und in jüngster Vergangenheit auch Ultraschall und opto-, chemo- und thermogenetische Interventionen. Betrachtet man die experimentelle Evidenz, so ist klar, dass die punktuelle elektrische Mikrostimulation, direkt im Gehirn angewandt, immer noch die effektivste und zuverlässigste Methode ist, Wahrnehmung konstruktiv und vorhersehbar zu verändern (Cicmil und Krug, 2015).

Fokale elektrische Mikrostimulation in frühen Arealen der Sehrinde induziert im wachen Menschen ein „Phosphen“ – ein Lichtblitz – in einem bestimmten Teil des Sehfeldes. Wo genau, ist abhängig von der Position der Stimulation auf der Sehrinde (Brindley und Lewin, 1968; Penfield, 1958). Experimente mit Affen bestätigen dies im Prinzip (Bartlett und Doty, 1980), obwohl auch vorgeschlagen wurde, dass das Phosphen dunkler als der Hintergrund und farbig sein kann (Schiller et al., 2011). Zwei auffällige Aspekte der Mikrostimulationskarten des menschlichen Gehirns sind einerseits die klare Abwesenheit von evozierten visuellen Wahrnehmungen durch Mikrostimulation in höheren, extrastriierten Seharealen (Murphey et al., 2009) und andererseits, dass die punktuelle, elektrische Mikrostimulation nicht zuverlässig komplexere Perzepte als Phosphene hervorrufen kann. Experimente, bei denen Affen trainiert wurden, elektrische Mikrostimulation mit sehr kleinen Strömen in einer Reihe von extrastriierten visuellen Arealen zu erkennen, zeigen, dass dies nicht auf ein Fehlen einer evozierten neuronalen Antwort reduziert werden kann (Murphey und Maunsell, 2007).

Die Kombination von elektrischer Mikrostimulation mit gleichzeitiger visueller Reizung im Rhesusaffen stellte einen Paradigmenwechsel dar. Die einflussreichen Studien von Salzman, Newsome und ihren Kollegen zeigten, dass ein kleines künstliches elektrisches Signal, das direkt punktuell in das extrastriierte visuelle Areal V5/MT eingefügt wurde, die wahrgenommene Bewegungsrichtung einer Reihe von zufälligen Punkten auf einem Bildschirm verändern konnte (Salzman et al., 1990). Für dieses Experiment wurde der visuelle Reiz genau auf die Eigenschaften des rezeptiven Feldes abgestimmt, einschließlich der Größe des Punktfeldes und der Bewegungsrichtungspräferenz der elektrisch mikrostimulierten Neuronen. Das Experiment nutzte die säulenartige, interne Struktur des Hirnareals V5/MT, worin Neuronen, die die gleiche Bewegungsrichtung bevorzugen, zusammengefasst sind (DeAngelis und Newsome, 1999).

Seit diesen ersten Experimenten wurden ähnliche Mikrostimulationsparadigmen in einer Reihe von visuellen Arealen der Hirnrinde durchgeführt. Die Wahrnehmung der 3D Tiefe wurde durch Mikrostimulation in den Arealen V5/MT, V4 und IT verändert; Unterscheidungen zwischen Gesichtern und anderen Objekten wurden im Areal IT beeinflusst und visuelle Richtungssignale im Areal MST (siehe Cicmil und Krug, 2015 für eine Übersicht) (siehe auch Abbildung 1). In jüngster Zeit wurde gezeigt, dass die punktuelle, elektrische Mikrostimulation das Wahrnehmungsbild auch von komplexeren visuellen Objekten verändern kann, deren Wahrnehmung von der spezifischen Verbindung von mehr als einem visuellen Parameter abhängt. In diesem Fall waren das die Bewegungsrichtung und 3D Tiefe. Die elektrische Mikrostimulation im Areal V5/MT veränderte die wahrgenommene Drehrichtung eines „structure-from-motion“ Zylinders, robust und genau in die Richtung, die von den stimulierten Neuronen bevorzugt wurde (Krug et al., 2013) (Abbildung 3). In diesen Experimenten ist die Wirkung der Mikrostimulation desto größer, je empfindlicher die stimulierten Neuronen für Veränderungen in Bewegungsrichtung und 3D Tiefe waren und je stärker der visuelle Reiz und die psychophysische Aufgabe auf die neuronalen Präferenzen an der Mikrostimulationsstelle abgestimmt waren (Abbildung 3C).

Abb. 3:

Elektrische Mikrostimulation verändert das Aussehen eines Zylinders, der von den kombinierten Signalen zur Bewegungsrichtung und 3D-Tiefe definiert wird. A. In diesen Experimenten wurde die Ansicht eines rotierenden „structure-from-motion“ Zylinders mit punktueller elektrischen Mikrostimulation im visuellen Areal V5/MT kombiniert. B. Beispiel für die Wirkung der elektrischen Mikrostimulation: Elektrische Mikrostimulation an dieser Hirnstelle erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass der Affe anzeigt, der Zylinder drehe sich gegen den Uhrzeigersinn (CCW) (y-Achse). Über verschiedene Stärken der visuellen Information hinweg (x-Achse) wird das künstliche elektrische Signal vollständig integriert und behandelt, als ob sich die visuelle Reizung verändert hätte. C. Je empfindlicher die Neuronen an einer Mikrostimulationsstelle für die Veränderungen des visuellen Stimulus im Zentrum der Wahrnehmungsaufgabe sind (höherer DTI, x-Achse), desto größer ist die Wirkung der elektrischen Mikrostimulation. Je genauer die Präferenz von elektrisch stimulierten Neuronen und die Sehaufgabe definiert und aneinander angepasst sind (zum Beispiel für Bewegungsrichtung „motion“ und 3D Signale „disparity“), desto größer ist die Wirkung des künstlichen elektrischen Signals auf die Wahrnehmung (y-Achse). Hier wurde dieser Effekt als die laterale Verschiebung („shift“) zwischen der roten und schwarzen Kurve in Fig. 2B gemessen. D. Zusammenfassung der Versuche über die Wirkung der elektrischen Mikrostimulation (rot) für einen Affen in Erwartung hoher oder niedriger Belohnung („large rew“, „small rew“). Künstliche elektrische Signale, visuell evozierte Signale und Signale, die sich mit der erwarteten Belohnung für eine richtige Entscheidung zusammenhängen, wurden in diesem visuellen Areal V5/MT integriert und alle diese Signale beeinflussten das Verhalten. Hier setzten wir diese Signale in Opposition zueinander, um ihre Effekte zu untersuchen. Aber durch die Bereitstellung geeigneter Anreize sollten wir auch in der Lage sein, das künstliche elektrische Stimulationssignal zu verstärken. (Mit freundlicher Erlaubnis reproduziert von Krug et al., 2013; Cicmil et al., 2015).

Dies deutet einerseits darauf hin, dass die neuronalen Signale und Selektivität, die wir in diesen Gehirnbereichen charakterisiert haben (siehe Abbildung 2), direkt für die Wahrnehmung relevant sind (selbst oder durch nachgeschaltete Neuronen). Andererseits werden die künstlichen, elektrischen Signale mit den visuell-evozierten neuronalen Signalen ganz natürlich integriert, als hätten wir einfach den visuellen Reiz gezielt verändert. Die Veränderungen in der Wahrnehmung des visuellen Reizes, die das Tier anzeigt, lassen sich direkt mit den Eigenschaften der elektrisch stimulierten Neuronen verbinden. Wenn die Mikrostimulation Neuronen mit geringerer Spezifität aktiviert hätte, könnte der visuelle Reiz gestört erscheinen, und das Tier wäre schlechter in der Lage gewesen, die visuelle Aufgabe unter Mikrostimulation zu erfüllen. Eine solche naturalistische Behandlung von künstlichen elektrischen Signalen, die direkt in den neuronalen Netzwerken induziert werden, wird auch durch die Wechselwirkungen zwischen sensorischen Signalen, elektrischer Mikrostimulation und Signalen zur erwarteten Belohnung, die wir in der extrastriierten Sehrinde beobachten können, unterstützt (Cicmil et al., 2015) (Abbildung 3D). Das alles deutet darauf hin, dass wir im Prinzip die visuelle Wahrnehmung komplexer Objekte oder Landschaften mit künstlichen, elektrischen Signalen verändern oder ersetzen können – sobald wir die zugrunde liegenden neuronalen Signale und Vernetzungen verstehen.

Neuro-Prothetik: Was braucht man, um den Sehsinn zu ersetzen?

Noch erfordern die oben beschriebenen Paradigmen die gezielte Kombination visueller und künstlicher elektrischer Reize, um komplexere visuelle Perzepte zu formen. Wenn wir allerdings eine Neuroprothese entwickeln wollen, die visuelle Informationen direkt in die Sehrinde einliest, müssen wir auch den visuellen Reiz in den oben beschriebenen Experimenten mit einem künstlichen, elektrischen Signal ersetzen können (Abbildung 4). Wie bereits erwähnt, erfordert die Verarbeitung visueller Reize und ihre Wahrnehmung wahrscheinlich die Aktivierung von vielen Neuronen, die räumlich verteilt sind und in einer bestimmten zeitlichen Sequenz stimuliert werden müssen. Diese Aufgabe mag anfänglich sehr schwierig erscheinen, aber die punktuellen Mikrostimulationsexperimente haben bereits gezeigt, dass eine sehr spezifische Wahrnehmungsmodifikation erreicht werden kann, indem nur eine einzige Stelle in der Hirnrinde stimuliert wird – solange die Stimulationsstelle gut charakterisiert und direkt aufgabenrelevant ist. In den vorigen Fällen (Abschnitt 2) reichte es nicht aus, einfach generell einen Teil der Hirnrinde zu aktivieren. Die Experimente zeigen eine direkte und spezifische Beziehung zwischen den Eigenschaften der elektrisch stimulierten Neuronen und dem Effekt auf die Entscheidungen des Affen.

Abb. 4:

Schema der verschiedenen Interventionsstrategien zur Veränderung der visuellen Wahrnehmung. A. Die meisten Paradigmen kombinieren derzeit elektrische Mikrostimulation mit visueller Reizung und bewirken dadurch gezielte Veränderungen in der visuellen Wahrnehmung. B. Eine Option für „Vision Replacement“ wäre, die räumlich-zeitliche Auflösung der elektrischen Stimulation zu erhöhen und auf diese Weise die Notwendigkeit einer gleichzeitigen visuellen Stimulation zu vermeiden. C. Eine weitere Strategie könnte darin bestehen, Optogenetics zu nutzen, um beispielsweise spezifische neuronale Zelltypen gezielt über einen weiteren Raum zu aktivieren.

Daher könnte eine Strategie sein, gleichzeitig die neuronale Aktivität mehrerer aufgabenrelevanter Neuronen, verteilt über ein größeres Gebiet der Hirnrinde, in Raum und Zeit zu analysieren, während ein Affe Entscheidungen über das Erscheinungsbild eines visuellen Reizes trifft. Durch solche Experimente entwickeln wir ein räumlich-zeitliches Verständnis der neuronalen Kodierung für visuelle Verarbeitung und Wahrnehmung. Darauf aufbauend könnten Versuche unternommen werden, mit mehreren Elektroden, die eine Vielzahl von elektrischen Stimulations- und Ableitungspunkten besitzen, das aufgezeichnete elektrische Muster mit spezifisch platzierten und zeitgesteuerten elektrischen Ströme zu replizieren (Abbildung 4B). Das elektrische Mikrostimulationsmuster wird verändert, bis ein ähnliches Muster der neuronalen Aktivierung wie bei der visuellen Reizung erreicht ist. Eine wichtige methodische Frage, die es auszuloten gilt, ist die Interaktionen zwischen elektrischen Strömen, die an verschiedenen Orten, gleichzeitig erzeugt werden; die Auswirkung kann zum Beispiel von der räumlichen Entfernung und der exakten Position abhängen (Ghose und Maunsell, 2012). Eine andere Frage ist die der zeitlichen Sequenz der elektrischen Ströme, welche die Wirksamkeit, Aktionspotenziale auszulösen, beeinflussen kann (Doron und Brecht, 2015). Während verschiedene elektrische Stimulationsmuster erzeugt werden, würde der Affe durch eine Unterscheidungsaufgabe, die erzeugten visuellen Perzepte bestimmen.

Bis vor Kurzem wurden Fortschritte bei der Verwendung von Prothesen für sensorische Substitution vor allem mit dem Ziel der Nachbildung der sensorischen Oberfläche an ihrem Eingang (Retina oder Cochlea) vorangetrieben (Jeschke und Moser, 2015; Stingl et al., 2013). Die Verwendung von Neuro-Prothesen in der Sehrinde ist diesem Beispiel gefolgt: Es wurde versucht, die visuelle Stimulation der Netzhaut des Auges mit einer räumlich organisierten Anordnung von Stimulationselektroden auf der primären Sehrinde (V1) Punkt-für-Punkt nachzubilden. Aber aufgrund unserer Kenntnisse über die Organisation der Hirnrinde in funktionell spezialisierte Domänen, wie Säulen und andere Elemente der funktionellen Architektur, ist es wichtig, über die Verwendung gezielter Mikrostimulation in solchen Strukturen nachzudenken, die spezialisierte Aspekte des Sehens verarbeiten, wie zum Beispiel Bewegung und 3D Tiefe in unseren Studien. Dies ist ein weit entferntes Ziel, aber neuere experimentelle Studien liefern Hinweise, dass dies ein Teil unseres Denkens über die strategische Verwendung von elektrischen Stimulationsgeräten als Neuro-Prothesen werden sollte. Wenn zum Beispiel ein solches Gerät gezielt viele Stellen im Areal V5/MT differenziert stimulierte, könnte dies potenziell Bewegungs- und Tiefeninformationen über die visuelle Welt einlesen, um dem Träger eines solchen Gerätes zu helfen, sich zu bewegen und zu navigieren. Um jedoch die Wahrnehmung verschiedener statischer visueller Gegenstände durch eine solche Neuro-Prothese zu erzeugen, benötigen wir allerdings die Möglichkeit, verschiedene Gruppen von Neuronen zu unterschiedlichen Zeiten zu aktivieren, vielleicht in einem anderen Areal der Sehrinde, wie V4. Eine andere Möglichkeit könnte darin bestehen, dieselbe Gruppe von Neuronen mit unterschiedlichen Aktivitätsmustern zu stimulieren.

Für die Entwicklung der Neuroprothetik wird wahrscheinlich wichtig sein, dass Primaten lernen können, künstliche elektrische Mikrostimulationsmuster zu erkennen (Ni und Maunsell, 2010), und dass wir dabei die Wechselwirkungen zwischen Belohnung und künstlich eingefügten elektrischen Signalen ausnutzen können (Cicmil et al., 2015). Die Fähigkeit von Primaten, visuelle Aufmerksamkeit zu lenken und dadurch die visuelle Verarbeitung in der Sehrinde zu verändern (Treue und Maunsell, 1996; Xue et al., 2017), könnte auch das „Lesen“ und Lernen elektrischer Signale, die von einer Neuro-Prothese erzeugt werden, unterstützen. Die ersten künstlichen Signale müssen dabei „gut genug“ sein, damit sie mit Aspekten der Außenwelt in Verbindung gebracht werden können. Wie beim „natürlichem“ Sehen wird es dann die beständige Exposition und Ausnutzung dieser eingehenden Aktivitätsmuster für die Anleitung von Verhalten sein, die die neuronalen Netzwerke formen und trainieren und mit ihnen die perzeptuelle Verarbeitung. Dies wirft einen wichtigen Unterschied zu Versuchen auf, die elektrische Stimulation verwenden, um das räumliche Muster von visueller Reizung im Auge nachzubilden. Wenn von Patienten mit einem neuroprothetischen Gerät erwartet wird, die vom Gerät ausgehenden Signale zu interpretieren, indem sie die im erwachsenen Gehirn noch vorhandene Lernfähigkeit und Plastizität ausnutzen, dann sollten solche Geräte in höheren Arealen der Sehrinde implantiert werden, die im Erwachsenenalter noch über größere Plastizität zu verfügen scheinen. Forschung über die Nutzung von Echolokalisierung von Blinden legt nahe, dass relevante visuelle Informationen, z. B. über Entfernung und Raum, grundsätzlich auch dann verarbeitet werden können, wenn sie von anderer Natur sind und auf unterschiedlichem Weg ins Gehirn gelangen (Thaler et al., 2011).

Zu diesem Zeitpunkt könnten andere Ansätze, wie opto- oder chemogenetische Methoden, potenziell dazu beitragen, dass wir räumlich verteilte Neuronen bestimmter Kategorien oder mit spezifischen Verbindungen gezielt aktivieren können (Abbildung 4C). Sie bieten jedoch derzeit nicht die räumliche und zeitliche Spezifität der elektrischen Mikrostimulation in der Sehrinde von Primaten und scheinen daher für eine sensorische Substitution hier weniger geeignet zu sein (siehe aber Arbeiten zur Entwicklung neuer Cochlea-Implantate (Jeschke und Moser, 2015)). Die Anwendung für diese Technologien ist derzeit eher auf Fälle von neurodegenerativem Verlust oder verminderte Funktionalität bestimmter Klassen von Neuronen zu richten. Eine potenziell wichtige Linie, die verfolgt werden sollte, ist, durch optogenetische Aktivierungen die Wirkung von Belohnungssignalen nachzuahmen, die innerhalb eines spezifischen Volumens von neuronalem Gewebe ankommen (Stauffer et al., 2016). Solche Signale könnte dazu verwendet werden, um Lernmechanismen gezielt zu öffnen, zum Beispiel während einer Lernphase, in der es darum geht, eine neu implantierte Prothese effektiv zu nutzen.

Schlussfolgerung

Wir können neuronale Ereignisse, die bestimmten visuellen Perzepten in Primaten zugrunde liegen, auf der Ebene von Einzelneuronen und von Netzwerken identifizieren und charakterisieren. Durch künstliche elektrische Signale, die direkt im Primatengehirn induziert werden, können wir dieses Wissen nutzen, um die Wahrnehmung von visuellen Objekten zu verändern. Ein möglicher Weg, den Sehsinn durch eine Prothese in der Hirnrinde zu ersetzen, ist, diese Interventionsmethode zu skalieren und Netzwerkaktivität durch zeitlich definierte, künstliche elektrische Signale, die an mehreren Punkten in der Sehrinde gleichzeitig induziert werden, in einer koordinierten Weise zu verändern.