Einleitung

Die Schutzfunktion des akuten Schmerzes geht verloren, wenn der Schmerz chronisch wird und noch lange nach Heilung der Verletzung andauert. Als mechanistische Grundlage wurde die Plastizität neuraler Schmerz-vermittelnder Substrate vorgeschlagen, d. h. Schmerzbahnen können nutzungsabhängig verändert werden oder sind durch modulatorische Einflüsse modifizierbar. In der Tat können somatosensorische nozizeptive Bahnen dynamische Veränderungen über mehrere Zeitebenen (akut bis chronisch) sowie mehrere Ebenen der Komplexität (von molekularer, synaptischer, zellulärer bis hin zu Netzwerkebenen) durchlaufen (Basbaum et al., 2009; Kuner, 2010; Prescott et al., 2014). Darüber hinaus wird noch eine enorme Komplexität und dynamische Breite über die strukturelle Reorganisation ermöglicht, die komplementär und potenziell ursächlich mit der funktionellen Plastizität verbunden ist (Kuner and Flor, 2016).

Funktionelle Plastizität spinaler Synapsen

Eine große Herausforderung für das Verständnis chronischer Schmerzen besteht darin, periphere, spinale und Hirnnetzwerke zu erforschen, die Schmerzkausalität und -spezifität vermitteln (Basbaum et al., 2009; Prescott et al., 2014). Ein Hauptmerkmal vieler pathologischer Formen des chronischen Schmerzes ist die Zunahme der Erregbarkeit im spinalen Hinterhorn, die zu einem Zustand der Hypersensibilität führt (Kuner, 2010; Sandkühler, 2009). Hier dient Glutamat als primärer nozizeptiver Neurotransmitter an der Synapse zwischen den primären Afferenzen und den Rückenmarksneuronen (Abb. 1). Aufgrund ihrer hohen Kalzium-Permeabilität und dem unter physiologischen Bedingungen vorhandenen Magnesium-Block sind glutamaterge NMDA-Rezeptoren (NMDAR) Schlüsselmediatoren des pathologischen Schmerzes. Während NMDAR bei Aktivierung immer einen Kalzium-Einstrom ermöglichen, stellen AMPA-Typ glutamaterge Rezeptoren (AMPAR) einen regulierbaren Schalter dar, der den durch Glutamat hervorgerufenen Einstrom von Kalzium in Neuronen kontrolliert. Dies wird durch eine Regulierung der Expression und der Inklusion der Untereinheit GluA2 (GluR-B oder GluR2) ermöglicht. GluA2 vermittelt eine niedrige Kalzium-Permeabilität von AMPAR-Kanälen, da sie via RNA-Edition des Q/R-Orts einen Arginin-Rest (R) in ihrem porenbildenden M2-Segment trägt (Abb. 1) (Seeburg et al., 2001). Obwohl Kalzium-permeable AMPAR in der Natur nur selten vorkommen, konnten wir beobachten, dass das spinale Hinterhorn eine hohe Dichte dieser Kalzium-permeablen AMPAR insbesondere in den Laminae 1 und 2 aufweist. Hier enden die primären Afferenzen mit nozizeptiven und thermorezeptiven Funktionen und bilden Synapsen mit spinalen Projektionsneuronen und Interneuronen (Hartmann et al., 2004). Dies wird ermöglicht durch die äußerst dichte Expression der GluA1-Untereinheit (GluR-A oder GluR1-Untereinheit) in Laminae 1 und 2 des spinalen Hinterhorns. Unsere Ergebnisse zeigten einen Verlust der nozizeptiven Plastizität und einen deutlichen Rückgang der akuten inflammatorischen Hyperalgesie bei Mäusen, denen die GluA1-Untereinheit fehlte (Hartmann et al., 2004). Demgegenüber wiesen Mäuse, denen die GluA2 – Untereinheit, die die Kalzium-Permeabilität des AMPAR reduziert, sowie die Stromgleichrichtung und mikroskopische Kanalleitfähigkeit modifiziert, fehlte, eine verstärkte nozizeptive Plastizität und inflammatorische Hyperalgesie auf (Hartmann et al., 2004). Dies deutet darauf hin, dass spinale AMPAR entscheidend an aktivitätsabhängigen Veränderungen der synaptischen Verarbeitung nozizeptiver Reize beteiligt sind. Bemerkenswert ist zudem, dass Kalzium-Transienten unter pathologischen Schmerzzuständen wie peripherer Entzündung verstärkt werden und sich räumlich über somatotopische Grenzen hinweg ausbreiten. Dieses Phänomen ist ebenfalls abhängig von Kalzium-permeablen AMPAR (Luo et al., 2008; Sandkühler, 2009). Intensive nozizeptive Aktivität induziert die Phosphorylierung von NMDAR in spinalen Hinterhornneuronen und führt damit zur Aktivierung mehrerer nachgeschalteter plastizitätsrelevanter Kinasen wie ERK und CamKII (Luo et al., 2014), während mGluR-Aktivierung in PLC- und PKC-vermittelter Signalweiterleitung resultiert (Abb. 1; (Luo et al., 2014)). Insgesamt haben diese Kinasen einen erhöhten Einbau von AMPA Rezeptor-Untereinheiten in die postsynaptische Membran zur Folge (Abb. 1). Dies führt zu einer erhöhten Erregbarkeit spinaler Neurone und einem erhöhten Kalziumeinstrom und Kalziumfreisetzung in der Synapse.

Abb. 1

Glutamaterge Mechanismen spinaler Plastizität an Synapsen zwischen peripheren Nozizeptoren und spinalen Hinterhornneuronen.

Dieses Szenario erinnert an die Langzeitpotenzierung an Synapsen im Hippocampus. In der Tat wurde die Langzeitpotenzierung auch an Nozizeptorsynapsen beobachtet, insbesondere an Neuronen des Schmerzweges, die ins Gehirn projizieren (Luo et al., 2012; Sandkühler, 2009). Werden C-Faser-Nozizeptoren mit einer Frequenz von 2 Hz gereizt, was sowohl in chronischen Schmerzzuständen als auch bei akuter Verletzung plausibel erscheint, kann dies zu einer erhöhten postsynaptischen Antwort in spinalen Projektionsneuronen führen. Darüber hinaus haben frühere Studien gezeigt, dass niederfrequente asynchrone Nozizeptoraktivität auch eine Langzeitpotenzierung an diesen Synapsen auslösen kann (Sandkühler, 2009). Stickoxidsynthasen, die postsynaptisch durch Kalzium aktiviert werden und auch in aktivierten Gliazellen exprimiert werden können, können Stickstoffmonoxid (NO) als retrograden Botenstoff generieren. Unser Labor konnte zeigen, dass NO lösliche Guanylylcyclase aktiviert, die zur cGMP-Produktion in den präsynaptischen Nozizeptorenden an spinalen Synapsen führt (Luo et al., 2012); Abb. 1). Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die durch cGMP rekrutierte Proteinkinase G1 eine wichtige Rolle bei der Induktion der Langzeitpotenzierung spielt, indem sie die Wahrscheinlichkeit der Neurotransmitterfreisetzung an Synapsen zwischen C-Fasern und Lamina 1 PAG-Projektionsneuronen erhöht (Luo et al., 2012). In Entzündungsschmerzmodellen führte die präsynapsenspezifische Deletion von PKG1 in Nozizeptorendungen zu einer deutlichen Abschwächung der nozizeptiven Hypersensibilität bei gleichzeitiger Aufhebung der synaptischen Langzeitpotenzierung. Eine lange Reihe molekularer und biochemischer Experimente haben gezeigt, dass diese PKG1-Funktionen durch Phosphorylierung von wichtigen präsynaptischen Substraten vermittelt werden. Diese beinhalten den IP₃ Rezeptor auf intrazellulären Kalziumvorräten sowie Myosin-Leichtketten-Untereinheiten (Luo et al., 2012), die bei der Rekrutierung von synaptischen Vesikeln eine funktionelle Rolle spielen und somit die Neurotransmitterfreisetzung erhöhen.

Eine strukturelle GrundlagefunktionellerPlastizität

An spinalen Synapsen zwischen Projektionsneuronen und Nozizeptoren können demnach sowohl prä- als auch postsynaptische Mechanismen synaptischer Potenzierung zu lang anhaltenden Veränderungen der synaptischen Stärke beitragen. Strukturell möglich ist dies durch eine Zunahme sowohl der Größe als auch der Dichte postsynaptischer Dornen auf spinalen Neuronen nach persistierender nozizeptiver Aktivität, die in beiden Fällen mit einem erhöhten Einbau postsynaptischer AMPA-Rezeptoren einhergeht. Wir und andere haben nun Hinweise für eine erhöhte Dornendichte auf spinalen Neuronen nach intensiven nozizeptiven Reizen gefunden (Tan et al., 2012). In Entzündungsschmerzmodellen wie auch in verschiedenen Modellen neuropathischer Schmerzen konnte z. B. gezeigt werden, dass Neurone der Lamina 2 einen erhöhten Dornenumbau aufweisen, der zu einer Erhöhung der Anzahl synaptischer Kontakte führt (Abb. 2; (Simonetti et al., 2013)).

Abb. 2

Nozizeptive Aktivität führt zu strukturellem Umbau synaptischer Dornen in spinalen Hinterhornneuronen. Beispiele von spinalen Hinterhornneuronen bei Mäusen mit Entzündungsschmerz und Kontrollmäusen. Nozizeptive Aktivität induziert einen Anstieg der Dornendichte in spinalen Neuronen, der durch synaptische Glutamatrezeptoren und die Aktivierung von Kalirin und Rac1 vermittelt wird. Endogene Abwehrmechanismen zum Schutz vor Dornenumbau schließen die Aktivierung des Komplementweges über C1q und auch die Hochregulierung von Homer1a ein, die zu einer Abnahme existierender synaptischer Kontakte führt und somit eine Verringerung der nozizeptiven Hypersensibilität verursacht.

Mechanistisch stehen die dendritische Dornenstabilität sowie der Dornenumbau in einem engen Zusammenhang mit der Aktivität von Molekülen namens RhoGTPasen, zu denen sowohl die RhoGTPase RhoA als auch Rac1 zählen (Tolias et al., 2011). Während RhoA dazu dient, die dendritische Dornenstabilität via Actomyosin-Kopplung, die der Rho-abhängigen Kinase (Rock) nachgeschaltet ist, zu unterbrechen, führt Rac1 zur Phosphorylierung von Cofilin und unterstützt so die dentritische Dornenstabilität. In den letzten Jahren haben pharmakologische Studien Zusammenhänge zwischen Rac und der Erhaltung dendritischer Dornenstabilität im spinalen Hinterhorn bei chronischen Schmerzzuständen gefunden (Tan et al., 2012). Da pharmakologische Substanzen aber eine Vielzahl verschiedener Zellen im Rückenmark beeinflussen können, haben wir spezifische, viral vermittelte Manipulationen in erregenden Neuronen des spinalen Hinterhorns verwendet. Unsere Untersuchungen zeigten, dass ein Knockdown von Rac1 zu einer Abnahme der Dornendichte auf Neuronen im oberflächlichen Rückenmark führt und gleichzeitig das Ausmaß von Entzündungsschmerzen in vivo reduziert (Lu et al., 2015). Demgegenüber führte eine Überexpression von Rac1, die vermutlich zu einer erhöhten konstitutiven Aktivierung von Rac1 führt, zu einer Erhöhung der Dornendichte und rief so eine Hypersensibilität bei Mäusen schon im Grundzustand hervor (Lu et al., 2015), d. h. in Abwesenheit nozizeptiver Reize wie Entzündung oder Neuropathie. Diese Daten weisen auf eine enge Verbindung zwischen strukturellen, durch Rac1 hervorgerufene Änderungen und funktionelle Plastizität hin.

Es ist allgemein bekannt, dass glutamaterge Rezeptoren über eine Vielzahl von Anker- und interagierenden Proteinen in den Synapsen verankert sind. Diese Proteine können sowohl die Signaltransduktion als auch die Rezeptorlokalisierung beeinflussen. In der Tat wurden viele solcher Protein-Protein-Interaktionen als funktionell aktiv und wichtig für die nozizeptive Hypersensibilität an spinalen nozizeptiven Synapsen beschrieben (Kuner, 2010). Eine Komponente synaptischer Dornen, die noch nicht genügend Aufmerksamkeit erhalten hat, ist Aktin selbst. Die dynamische Umorganisation von Aktin ist in der Tat Voraussetzung für jede Art struktureller synaptischer Plastizität. Sowohl RhoA als auch Rac1 sind an dem Umbau des dendritischen Dornes durch aktive Neugestaltung des synaptischen Aktins beteiligt (Tolias et al., 2011). Dies führt zu der Frage, wie die oben beschriebenen glutamatergen Plastizitätsmechanismen eine Aktinneuordnung zum Umbau spinaler Synapsen herbeiführen. Die molekulare Verbindung stellen die Proteine der Familie der ‚Guanine exchange nucleotide factors’ (GEFs) dar. Diese werden von aktivierten Faktoren als Antwort auf extrazelluläre Signale rekrutiert und aktivieren Rac durch Austausch von GDP zu GTP. Daher haben wir die molekulare Verbindung zwischen erregenden Rezeptoren und ihre Signalwege zur Rac-Aktivierung an spinalen nozizeptiven Neuronen untersucht. Als Voraussetzung nahmen wir an, dass ideale Proteinkandidaten Domänen tragen müssen, die zum einen eine physische Interaktionen zwischen glutamatergen Rezeptoren oder deren Signaleffektoren ermöglichen und zum anderen auch Domänen tragen, die zur Rac-Aktivierung via GEF-Aktivität führen. Eine detaillierte Literaturrecherche ergab, dass die Kalirin-Familie der synaptischen Proteine als vielversprechende Brücke zwischen glutamatergen Rezeptoren und RhoA- und Rac-Modulation in Neuronen dienen könnte (Rabiner et al., 2005). Das kalirin Gen führt zur Expression einer Reihe von Splicevarianten, welche sowohl GEF-Domänen für Rac- oder RhoA-Aktivierung tragen, als auch andere Arten von Domänen wie z. B. Serin-Threoninkinase-Aktivität (Rabiner et al., 2005). Eine wichtige Splicevariante des kalirin Gens, Kal-7, gibt die einzigartige zusätzliche Perspektive einer Interaktion mit dem NMDA Rezeptor-PSD95-Komplex durch sein PDZ-bindendes Motiv (Rabiner et al., 2005). Unsere Expressionsanalysen zeigen, dass die Kal-7-Isoform zusätzlich zu ihrer markanten und begrenzten Expression im Kortex und Hippocampus auch im spinalen Hinterhorn exprimiert ist. Mithilfe viral vermittelten Gentransfers zur unilateralen Expression der Cre-Rekombinase in spinalen Hinterhornneuronen erhielten wir einen spezifischen Knockout der Kal-7-Splicevariante des kalirin Gens in erregenden Neuronen des spinalen Hinterhorns (Lu et al., 2015). Diese Mäuse zeigten keine kompensatorische Änderung der Expression anderer kalirin Splicevarianten, wie z. B. Kal-9 und Kal-12. Das Kal-7-Protein faszinierte uns besonders, da gezeigt werden konnte, dass es den synaptischen Einschub von AMPA-Rezeptoruntereinheiten reguliert (Rabiner et al., 2005) und so alle Kriterien zur Verbindung funktionaler und struktureller Änderungen an spinalen Synapsen erfüllt. Wir beobachteten, dass ein Mangel an Kal-7 in exzitatorischen Rückenmarksneuronen die aktivitätsabhängige Entwicklung von neuen Dornen in vitro und in vivo unterdrückt. In spinalen Neuronen, denen Kal-7 fehlte, beobachteten wir eine Verringerung der Anzahl von Dornen, die sich nach genaueren morphologischen Analysen als spezifische Reduktion der Anzahl neuer, unreifer Dornen herausstellte (Lu et al., 2015). Demgegenüber blieben die hoch entwickelten, reifen Dornen (‚Mushroom spines’) in ihrer Dichte unverändert. Die gleichen Beobachtungen wurden in vivo mithilfe von Golgi-Färbungen bei Mäusen mit peripherer Entzündung der Pfoten gemacht. Ein solcher, durch Nozizeption induzierter Dornenumbau fehlte daher komplett bei Mäusen, denen das Kal-7-Protein in erregenden spinalen Neuronen fehlte (Lu et al., 2015). In ihrem Verhalten zeigten diese Mäuse sowohl eine verringerte Dauer nozifensiver Antworten in Phase 2 des Formalintests (ein Indikator für ein Fehlen von Kurzzeitplastizität in spinalen Hinterhornneuronen) als auch eine reduzierte Entwicklung entzündlicher Hypersensibilität (Lu et al., 2015). Der Kreis schloss sich, als wir in elektrophysiologischen Versuchen beobachteten, dass die Zugabe eines Peptids, das die Interaktionen zwischen Kal-7 und dem NMDA-Rezeptor-PSD95-Komplex (Abb. 3) in Lamina 1 PAG-Projektionsneuronen unterbricht, zu einem totalen Fehlen der synaptischen Potenzierung nach anhaltender Aktivierung von C-Fasern führte (Lu et al., 2015). Nach Zugabe eines Kontrollpeptids löste die C-Faser-Stimulation jedoch eine synaptische Potenzierung aus. Das heißt zusammenfassend, dass ein spezifischer Knockout von Kal-7 in exzitatorischen Neuronen des spinalen Hinterhorns zu einer Verringerung der entzündlichen Hypersensibilität, einer Abnahme des Dornenumbaus sowie einer gleichzeitigen Aufhebung der durch Nozizeption aktivierten synaptischen Potenzierung führte. Diese Ergebnisse deuten somit auf eine enge Verbindung zwischen struktureller und funktioneller Plastizität an spinalen Synapsen hin und legen eine Schlüsselrolle für Kal-7 bei der Koordinierung dieser strukturellen und funktionellen Änderungen nahe.

Abb. 3

Die strukturelle synaptische Reorganisation in spinalen Hinterhornneuronen trägt zur analgetischen Wirkung von spinal verabreichten Cannabinoiden bei. Der nozizeptive, aktivitätsinduzierte Anstieg der synaptischen Dichte erfordert eine Kal7-Rac1 -Signalweiterleitung, die zur Rekrutierung des WAVE1-Komplexes führt und somit eine F-Aktinanreicherung ermöglicht. Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren durch Cannabinoide vermindert die Rac1-WAVE1-Aktivität über direkte Protein-Protein-Interaktionen. Dies führt zu einer Auflösung von Aktin und somit zu einer Verminderung der Dornendichte bei Mäusen, parallel zur analgetischen Wirkungen bei Entzündungsschmerz.

Strukturelle Langzeitmodulierung spinaler Synapsen

Eine Schlüsselfrage, die sich hier stellt, ist, ob diese akuten synaptischen Veränderungen die sehr lang andauernde Eigenschaft chronischer Schmerzen erklären können. In diesem Zusammenhang bin ich überzeugt, dass genomisches Programmieren ein wichtiger Aspekt von Schmerzchronizität ist. Neuartige „Omics“-Technologien konnten zeigen, dass chronische Schmerzzustände mit sehr starken transkriptionalen und epigenetischen Veränderungen in spinalen Hinterhornneuronen zusammenhängen. Allerdings sind diese Mechanismen nicht völlig unabhängig von synaptischer Aktivität, sondern stellen vielmehr eine Konsequenz synaptischer Veränderungen dar. So haben wir und andere gezeigt, dass eine Reihe von Synapse-to-Nucleus-Botenstoffen Veränderungen der synaptischen Aktivität an genomische Kodierprogramme im Zellnukleus spinaler Neurone übermitteln. Hier spielen Kinasen wie z. B. die extrazelluläre Rezeptor-regulierte Kinase (ERK) und zweite Botenstoffe wie z. B. cAMP eine wichtige Rolle (Kuner, 2010; Simonetti et al., 2013). Ein wichtiger Synapse-to-Nucleus-Botenstoff, der aus unseren neueren Arbeiten hervorging, ist Kalzium. In der Tat kann Kalzium, nach einem starken Glutamat-induzierten Anstieg der synaptischen Konzentration, entlang der Dendriten zum Zellkern spinaler Neurone gelangen, durch die Poren des Nukleus diffundieren und das mit cAMP interagienrede CREB-Protein aktivieren. In einer neuen Studie konnten wir zeigen, dass eine starke Aktivierung von C- und Aδ-Nozizeptoren die Kalziumsignalweiterleitung im Nukleus aktiviert und so ein einzigartiges genomisches Programm in spinalen Neuronen auslöst (Simonetti et al., 2013). Dies beinhaltet die Hochregulierung einer Vielzahl bekannter schmerzassoziierter Gene, wie zum Beispiel Cyclooxygenasen und damit die Prostaglandin-Signalweiterleitung, diverse synaptische Moleküle wie zum Beispiel AMPAR-bindendes Protein GRIP, diverse Proteasen, GABA-Rezeptoren, Chemokine und viele andere Targets, die in die zentrale Sensibilisierung und synaptische Potenzierung verwickelt sind (Simonetti et al., 2013). Der besondere Vorteil einer solchen Herangehensweise liegt darin, dass damit die Beteiligung bis dato unbekannter Moleküle entdeckt werden kann. Dies beinhaltet mehrere Komponenten des sogenannten Komplementweges. Unter diesen Komponenten untersuchten wir C1q, den Initiator des Komplementweges, von dem seit Kurzem angenommen wird, dass er zu synaptischer Degeneration führt (Simonetti et al., 2013). Unsere Daten deuten darauf hin, dass nach anhaltender Aktivierung von Nozizeptoren, die nukleare Kalziumweiterleitung in spinalen Neuronen die C1q-Expression unterdrückt und somit den synaptischen Umbau ermöglicht. Dies spielt beim Übergang von akuter zu subakuter oder chronischer nozizeptiver Hypersensibilität eine wichtige Rolle ((Simonetti et al., 2013); Abb. 2). Ein ähnliches genetisches Programm, das zum synaptischen Abbau im Rückenmark führt, basiert auf der durch nozizeptive Aktivität induzierten Expression von Homer 1a in spinalen Neuronen, die zur Begrenzung von Entzündungsschmerzen führt (Tappe et al., 2006).

Diese Ergebnisse zeigen erneut, dass strukturelle und funktionelle Plastizität Hand in Hand bei der Pathophysiologie des chronischen Schmerzes gehen. Des Weiteren legen sie nahe, dass genomische Regulierung nicht nur die Funktion, sondern auch die Struktur der Synapsen auf lange Zeit verändern kann.

Spielt die dendritische Dornenplastizität in spinalen Neuronen auch eine Rolle für die Schmerztherapie?

Wir untersuchten diese Frage im Zusammenhang mit der analgetischen Wirkung spinal applizierter Cannabinoide. Mittels Proteomics isolierten wir den Signalkomplex des wichtigsten neuronalen Cannabinoidrezeptors, Cannabinoid Rezeptor-1 (CB1) (Njoo et al., 2015). Überraschender Weise gehörten dazu mehrere Schlüsselakteure des sogenannten WAVE1-Komplexes, einem Hauptregulierer der Aktingruppe (Abb. 3). Die Aktivierung des WAVE1-Komplexes verursacht bekanntlich einen Aufbau des G-Aktins zu filamentärem Aktin (F-Aktin) durch den ARP2/3-Komplex und führt somit zu einer erhöhten dendritischen Stabilität (Takenawa and Suetsugu, 2007). Rac1 ist ein Hauptaktivator des WAVE1-Komplexes und wir konnten beobachten, dass CB1 physisch sowohl mit dem Rac1- als auch mit dem WAVE1-Komplex interagiert. Mittels einer Reihe biochemischer und enzymatischer Aktivitätsassays beobachteten wir darüber hinaus, dass Cannabinoid-induzierte CB1-Aktivierung zu einer Hemmung von Rac1 führt und anschließend in einer Herabregulierung der WAVE1-Aktivität in spinalen Neuronen resultiert (Njoo et al., 2015). Im Gegensatz dazu lösten inverse Agonisten am CB1-Rezeptor eine Erhöhung basaler Rac1-Aktivität sowie WAVE1-Aktivität aus. Beide Effekte gingen in Neuronen von CB1-Knockout-Mäusen verloren. Dies deutet auf einen spezifischen Effekt hin. In Assays, in denen die Lebensdauer von filamentärem fluoreszierendem Aktin in dendritischen Dornen auf reifen spinalen Neuronen in Photobleaching-Experimenten gemessen wurde, beobachteten wir, dass CB1-Aktivierung den Aktinumsatz und -aufbau in synaptischen Dornen hemmt (Njoo et al., 2015). Folglich kam es bei der Therapie mit Cannabinoiden zu einer Linderung entzündungsbedingter Schmerzen bei Mäusen und parallel dazu zu einer Abnahme der synaptischen Dichte im spinalen Hinterhorn (Njoo et al., 2015). Mittels pharmakologischer und genetischer Manipulation konnten wir darüber hinaus zeigen, dass sowohl strukturelle als auch funktionelle, von Cannabinoiden induzierte Effekte auf spinalen Neuronen vom WAVE1-Komplex abhingen (Njoo et al., 2015). Diese Daten deuten darauf hin, dass eine spinale Cannabinoidtherapie der schmerzinduzierten strukturellen Reorganisation von Synapsen entgegenwirken kann.

Besonders bemerkenswert ist, dass auch neue Daten bei etablierten Therapeutika wie Gabapentin die Beziehung zwischen Suppression der Dornendynamik und Analgesie unterstützen (Matsumura et al., 2015).

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend zeigen die o. g. Studien, dass die strukturelle Plastizität dendritischer Dornen auf Hinterhornneuronen mit synaptischer wie auch Verhaltenshypersensibilisierung auf nozizeptive und nicht-nozizeptive Stimuli Hand in Hand gehen. Glutamaterge Transmission kann eine Rac1-Aktivierung über Kal-7-Signalweiterleitung an spinalen Synapsen auslösen, was zu einer akuten und subakuten Regulierung der Dornendichte führt. Chronische strukturelle und funktionelle Regulierung wird über eine Synapse-zu-Nukleus-Translokation von Botenmolekülen wie ERKs und Kalzium erreicht. Nukleare Kalziumsignalweiterleitung löst des weiteren einzigartige genomische Programme in spinalen Hinterhornneuronen aus, die dynamisch die Dichte synaptischer Dorne regulieren.

Eine weitere wichtige Schlussfolgerung ist, dass dendritischer Dornenumbau in spinalen Neuronen für die klinische Schmerztherapie relevant ist. So könnten die Hemmung oder die Umkehr struktureller Plastizität erreichbare Möglichkeiten für neuartige Formen der Schmerztherapie bieten.