Volume 20, Issue 2

Zusammenfassung Neuen Erfordernissen aufgrund von Aktivität, Lernen oder Reaktionen auf Umweltreize passt sich das Gehirn durch ständige Reorganisation an. Diese Reorganisationsvorgänge können durch transkranielle Stimulationstechniken gefördert und erweitert, aber auch gehemmt oder verhindert werden. Am meisten verbreitet sind elektrische oder magnetische Reiztechniken; jüngere Methoden wie Naheinfrarotstimulation oder mechanische Stimu­lation mittels Ultraschall sind noch kaum untersucht. Transkranielle Magnetstimulation (TMS) erlaubt den schmerzfreien Transfer sehr kurzer und hoher elektrischer Energie durch den Schädel und kann Aktionspotenziale auslösen. Durch Variation von Anzahl, In­tensität und Reizabfolge kann repetitive TMS (rTMS) sowohl Hemmung als auch Bahnung im Gehirn erzeugen. Unterschieden werden kann zwischen nur kurzzeitiger Interferenz mit aktueller Hirnaktivität und plastischen Veränderungen, die länger über das Ende der Stimulation andauern. Schwächere elektrische Felder in der Größenordnung von 1 mA können schmerzfrei direkt durch den Schädel appliziert werden. Sie wirken wahrscheinlich über die Modulation neuronaler Membranen und beeinflussen die Spontanentladungsraten kortikaler Neurone. Sie umfassen den Bereich der transkraniellen Gleichstromstimulation (tDCS= transcranial Direct Current Stimulation) bis hin zu hochfrequenten Wechsel­stromfeldern (tACS) im kHz-Bereich. Wegen der Vielzahl der physikalisch möglichen Reizalgorithmen sind hypothesengenerierte Protokolle auf der Basis von meist zellulären oder neuronalen Netzwerkeigenschaften besonders gefragt, um sinnvolle Einengungen vornehmen zu können. Beispiele sind die theta burst Stimulation oder tACS im sogenannten „Ripple“ Frequenzbereich. Transkranielle Stimulationstechniken können naturgemäß in der Regel keine einzelnen Neurone selektiv stimulieren, allerdings erlaubt die Kombination mit Neuropharmaka selektivere Nacheffekte. Der Einsatz dieser Verfahren zum Zweck von „Neuroenhancement“ wird derzeit intensiv diskutiert.

Zusammenfassung Als ein auslösender Faktor der Alzheimer-Erkrankung wird die „pathologische“, amy­loidogene Prozessierung des Amyloiden Vorläuferproteins (APP) betrachtet, welches proteolytisch durch die b-Sekretase und anschließend durch den γ-Sekretasekomplex prozessiert wird. Dies führt zur Freisetzung des Amyloiden b-Peptides, welches neu­rotoxisch ist und teilweise ursächlich für die Erkrankung gemacht wird. Aufgrund der Fähigkeit, APP innerhalb der toxischen Peptidsequenz zu schneiden, wird der Metalloproteinase ADAM10 als Gegenspieler dieses krankheitsauslösenden Weges be­sondere Bedeutung zugeschrieben. ADAM10 ist auch bei der membrannahen Spaltung der extrazellulären Domänen einer Reihe wichtiger Zelladhäsionsproteine und bei der aktivierenden Proteolyse des bei Entwicklungsprozessen bedeutenden Notch-Rezeptors beteiligt. Untersuchungen an ADAM10-defizienten Mäusen zeigten auch eine Rolle der Protease bei der korrekten Bildung und Funktion von Synapsen. Eine pharmakolo­gische Aktivierung von ADAM10 wird als therapeutisches Ziel für die Prävention von Morbus Alzheimer diskutiert. Aufgrund der mannigfaltigen Aufgaben von ADAM10 im Gehirn wird es dabei wichtig sein, ein geeignetes therapeutisches Fenster zu finden.

The brain adapts to new requirements in response to activity, learning or reactions to environmental stimuli by continuous reorgani­zation. These reorganization processes can be facilitated and augmented, or also inhibit­ed and prevented, by transcranial neurostim­ulation. The most common methods are electrical or magnetic stimulation. However, few studies have dealt with the newer methods using near infrared or ultrasound stimulation. Transcranial magnetic stimulation (TMS) allows the pain-free transfer of very short bursts of high intensity electrical energy through the skull and can induce action po­tentials. By varying the number and intensity of the stimuli, and the stimulus sequence, repetitive TMS (rTMS) can induce either inhib­itory or facilitatory effects in the brain. A differentiation is made between short-lived interference with ongoing brain activity, and plastic changes that persist for a longer period beyond the end of the stimulation. Weaker electric fields in the 1 mA range can be applied painlessly through the skull. These probably exert their effects by modulating neuronal membranes and influencing the spontaneous firing rate of cortical neu­rons. They encompass the range from tran­scranial direct current stimulation (tDCS) to high frequency alternating current stimulation (tACS) in the kilohertz range. In view of the multitude of physically possible stimulation algorithms, hypothesis-driven protocols based on cellular or neuronal network characteristics are particularly popular, in the effort to narrow the choices in a meaningful manner. Examples are theta burst stimulation or tACS in the so-called “ripple” frequen­cy range. It is, of course, not possible to selectively stimulate individual neurons using transcranial stimulation techniques; however selective after-effects can be achieved when used in combination with neuropharmacologically active drugs. The use of these methods for neuroenhancement is now a topic of intense discussion.

Proteolytic and amyloidogenic processing of amyloid precursor protein (APP) by β- and γ-secretases are pathological hallmarks of Alzheimer’s disease (AD). These proteolytic activities lead to release of the amyloid-β pep­tides believed to cause neurological pathol­ogy and be linked to pathological progres­sion in AD. Due to its capability to cleave APP within the toxic peptide sequence, the metalloproteinase ADAM10 (“a disintegrin and me­talloprotease”) is a known antagonist of the disease-causing pathway. ADAM10 also plays a major role in the ectodomain shedding of a number of important cell surface proteins. In addition, ADAM10 is involved in the proteolytic activation cascade of the Notch receptor, which is of crucial function in develop­mental processes. The study of ADAM10-deficient mice also revealed that ADAM10 regulates synaptic function and synaptogenesis. Pharmacological activation of ADAM10 is postulated to represent a valuable strategy for prevention of AD. However, due to the multiple roles of ADAM10 in the brain, it will be challenging to find a suitable therapeutic window.

Studying the human brain remains one of the greatest scientific challenges. A comprehensive understanding of the structural and functional organization of the brain is not only of great importance for basic science, but also for the development of new approaches that improve diagnosis and the treatment of neurological and psychiatric diseases. Thus, the Human Brain Project (HBP) was start­ed in October 2013. The immense complexity of the brain, with its approximately 86 bi­llion nerve cells, makes it essential to include modeling and simulation approaches, combined with methods of high performance computing (HPC), in order to analyze the organizational principles of the brain. Con­versely, the understanding of neural mecha­nisms might inspire new advancements for HPC. The project will be funded with approximately € 1.19 billion, with 75% of funding from the EU, and the rest provided by partner countries and their institutions. The HBP currently involves about 80 institutions from 22 countries and has a duration of 10 years, thus, making it one of the world’s largest re­search initiatives. This article is designed to give a brief overview of the HBP organization, and to illustrate the German neuroscientific contributions to the HBP and indicate the relationship to other projects within the HBP.