Band 19, Heft 3

Zusammenfassung Das Prinzip „Fressen und Gefressenwerden“ erwies sich als eine entscheidende Triebfeder der Evolution von Tier und Mensch. Dies mag erklären, weshalb es sich bei der Fähigkeit, Gefahren rechtzeitig zu erkennen und adäquat darauf zu reagieren, um stammesgeschichtlich konservierte Errungenschaften handelt, die bei Säugetieren einen hohen Grad an Homologien aufweisen. Tierexperimentelle Untersuchungen gestatten es deshalb nicht nur, neurochemische, zelluläre und molekulare Grundlagen von Schutzmechanismen wie Furcht und Angst zu entschlüsseln, sondern auch Rückschlüsse auf die Situation beim Menschen zu ziehen. Dies könnte zur Verbesserung der Prognose, Diagnose, Prävention und Therapie von Angststörungen beitragen. Unser Artikel greift mit den neuronalen Grundlagen von Furchtgedächtnis und Furchtextinktion einen zentralen Aspekt der translationalen Angstforschung heraus. Nach einer kurzen Einführung in Prinzipien der Furchtkonditionierung und Furchtextinktion werden neuronale Schaltkreise vorgestellt, die in die Entstehung und Überwindung von Furchtgedächtnis einbezogen sind. Dabei werden historisch-etablierte Prinzipien den neueren Erkenntnissen zur Organisation der synaptischen Schaltkreise gegenübergestellt. Die detaillierte Kenntnis dieser Verschaltungsmuster trägt zu unserem Grundverständnis pathologischer Formen von Furcht und Ängstlichkeit bei. Gleichzeitig lassen sich aus ihnen neue Interventionsmöglichkeiten für die Therapie von Angststörungen ableiten.

Zusammenfassung Individuelle Unterschiede im Furcht- und Angstniveau entwickeln sich bei Mensch und Tier im Laufe der Lebensgeschichte, wobei sowohl genetische als auch Umweltfaktoren an der spezifischen Ausprägung dieser Emotionen beteiligt sind. Bezüglich der Umwelt können belastende Lebensereignisse während der Schwangerschaft der Mutter, wie auch negative Erfahrungen während der Kindheit zu verstärkter Ängstlichkeit im späteren Leben führen. Aus klinischer Sicht ist die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Angsterkrankungen dann erhöht. Interessanterweise behalten die Angstschaltkreise im Zentralnervensystem ihre Plastizität bis ins Erwachsenenalter. Entsprechend ist das Angstniveau auch in späteren Phasen des Lebens durch Erfahrungen modifizierbar. Welche Auswirkungen negative Lebensereignisse auf die Entwicklung des Angstphänotyps haben, wird allerdings maßgeblich durch die genetische Disposition des Individuums bestimmt. Besonders gut sind diese Zusammenhänge am Beispiel eines Polymorphismus untersucht, der die Funktion des Serotonintransporter-Gens moduliert. Deshalb fokussiert dieser Übersichtsartikel auf dieses Kandidatengen, um das Zusammenspiel von Genotyp und Umwelt bei der Entwicklung von Furcht und Angst zu erhellen.

Zusammenfassung Zur experimentellen Untersuchung von Furcht, die sich auf spezifische Reize bezieht, eignet sich die Hinweisreizkonditionierung. Die Kontextkonditionierung dagegen ist wahrscheinlich ein Modell für Angst, die länger anhaltend und nicht reizbezogen ist. Kontextkonditionierung kann am Menschen in Analogie zu Tierstudien mittels virtueller Realität (VR) untersucht werden. Unser VR-Paradigma realisiert virtuelle Räume als Kontexte, wobei die Probanden im Angstkontext unvorhersehbare, leicht schmerzhafte elektrische Reize appliziert bekommen, im Sicherheitskontext dagegen nicht. Für die Validität des Paradigmas spricht, dass die Probanden den virtuellen Angstkontext als angstauslösend bewerten, ihn vermeiden und im Angstkontext potenzierte Schreckreaktionen zeigen. Unsere Folgestudien haben nachgewiesen, dass Risikofaktoren für Angststörungen die Kontextkonditionierung modulieren. Personen mit hoher Ängstlichkeit erlernen die Kontextkonditionierung schneller und zeigen im Angstkontext stärkere Angstreaktionen. Auch Personen, die genetische Risikofaktoren für Angststörungen haben, scheinen Kontextkonditionierungen besonders effektiv zu lernen, zumindest bei Betrachtung der potenzierten Schreckreaktion als Indikator für den Lernerfolg. Diese Befunde legen nahe, dass Kontextkonditionierungen bei Risikopersonen zur Entstehung von Angststörungen (z. B. Panikstörung, posttraumatische Belastungsstörung) beitragen.

Zusammenfassung Die Entstehung von Angsterkrankungen ist komplex-genetisch mit einem Zusammenwirken von genetischen Faktoren (Heritabilität: 32-67%) und zahlreichen Umweltfaktoren. Mehrere chromosomale Risikoregionen und mögliche risikoerhöhende genetische Varianten wurden bereits identifiziert, wobei insbesondere das Neuropeptid S-Rezeptor-Gen (NPSR1) kürzlich als vielversprechendes neues Vulnerabilitätsgen von Angst beschrieben wurde. Gen-Umwelt-Interaktionsstudien und epigenetische Untersuchungen belegen die komplexe Interaktion von genetischen Faktoren und psychosozialen Einflüssen bei der Entstehung von Angsterkrankungen. Die Untersuchung intermediärer Phänotypen von Angsterkrankungen wie z.B. neuraler Aktivierungsmuster oder des Schreckreflexes tragen zur funktionellen Charakterisierung von genetischen Risikovarianten bei. Erste therapiegenetische Untersuchungen zeigen einen genetischen Einfluss auf pharmakotherapeutische und psychotherapeutische Interventionen bei Angsterkrankungen. Die Identifikation von Risikogenen der Angst hat zwar derzeit noch keinen prädiktiven oder diagnostischen Wert, kann aber über das bessere Verständnis der neurobiologischen Mechanismen zur Entwicklung innovativer sowie individualisierter Therapieansätze beitragen.

The paradigm“eat or be eaten” has proven to be a critical guiding element during the evolution of both humans and animals. This helps to explain the fact that the ability to de­tect danger or a threat has been highly con­served throughout evolution and thus exhib­its a high degree of homology between spe­cies. Studies in laboratory animals thereby enable the identification of key neurochem­ical, cellular and molecular mechanisms un­derlying fear and anxiety, and important­ly, permit conclusions to be drawn regard­ing the situation in humans. This, in turn, pro­vides a highly valuable basis for further im­provements in prognosis, diagnosis, preven­tion and therapy of anxiety disorders. The present article focuses on one aspect cen­tral to translational anxiety research: the neu­ronal substrates and circuits of fear memo­ry and fear extinction. Following a brief intro­duction into the principles of fear condition­ing, the synaptic circuits that underlie the ac­quisition and extinction of fear memories in the mammalian brain will be described. His­torically established principles will be system­atically compared with novel findings on the detailed synaptic circuitry of the fear matrix. Knowledge of the neuronal substrates and circuitry will significantly improve our under­standing of pathologically transformed states of fear and anxiety and thereby help to derive novel intervention strategies for the treat­ment of anxiety disorders.

Individual differences in fear, anxiety, and the etiology of anxiety disorders develop dur­ing ontogeny. They are due to both genet­ic and environmental factors. With regard to the role of the environment, the organism is most susceptible to external influences dur­ing early development. Accordingly, stressors that impinge on the maternal organism dur­ing pregnancy evoke high levels of anxiety in the offspring later in life, as does an adverse early postnatal environment. However, anxi­ety-related circuits in the central nervous sys­tem retain their plasticity in adulthood, i.e., levels of anxiety can also be modified by ex­perience across the entire successive lifespan. Notably, the effects of external stressors on the individual’s level of anxiety are modulat­ed by genotype. Such genotype-by-environ­ment interactions are particularly well stud­ied in relation to genetic variants that modu­late the function of the serotonin transport­er. Thus, this review focuses on this candidate gene to elucidate the interplay of genotype and environment in the development of fear and anxiety.

Phobic fear which is triggered by specif­ic stimuli can be modeled experimentally through cue conditioning. In contrast, con­text conditioning may serve as a model for anxiety which is longer lasting and unrelat­ed to cues. Such context conditioning can be studied in humans in analogy to animal stud­ies by using virtual reality (VR). Our VR con­text conditioning paradigm uses virtual offic­es as contexts. One office becomes the anxi­ety context since participants receive unpre­dictable mildly painful electric stimulations. The other office becomes the safety context because no aversive stimulation is delivered while participants explore this office. The va­lidity of the paradigm is indicated in the find­ings that after conditioning participants rate the virtual anxiety context as anxiety elicit­ing, avoid this context, and show startle po­tentiation in this context. Our studies fur­ther revealed that known risk factors for anx­iety disorders affect context conditioning. We found that enhanced trait anxiety facilitates contextual fear conditioning. In addition, we observed that individuals with genetic risks for anxiety disorders learn context condition­ing very effectively as shown in startle poten­tiation. These findings suggest that in individ­uals vulnerable to anxiety disorders such as panic disorder or posttraumatic stress disor­der, context conditioning may have contrib­uted to the development of these disorders.