Volume 15, Issue 1

Zusammenfassung Stickstoffmonoxid (NO) ist als gasförmiger Botenstoff im Nervensystem bekannt. Es spielt eine Rolle bei synaptischer Plastizität, aber auch bei neuronalen Entwicklungs- und Regenerationsvorgängen. Wir untersuchen die Funktion von NO und seiner Signalkaskade über zyklisches GMP am Heuschreckenembryo. Dessen sich entwickelndes Nervensystem ist sehr gut für pharmakologische Manipulationen in Gewebekultur geeignet. Wir analysieren die zellulären Mechanismen der NO-Wirkung an drei Beispielen: 1. im peripheren Nervensystem beim Auswachsen von Pionierneuronen in der Antenne, 2. im zentralen Nervensystem bei der axonalen Regeneration serotonerger Interneurone nach Axotomie und 3. im enterischen Nervensystem bei der Migration von Neuronen, die den Darm-Nervenplexus bilden. In allen Fällen dient intern freigesetztes Stickstoffmonoxid bzw. die Synthese von zyklischem GMP als ein permissives Signal für den jeweiligen Entwicklungsvorgang. Kohlenstoffmonoxid (CO) moduliert als ein weiterer gasförmiger Botenstoff antagonistisch zu NO die Wanderung der Darmneurone. Experimente mit humanen Modellneuronen in Zellkultur weisen darauf hin, dass NO auch bei der Bildung des menschlichen Nervensystems Aspekte der Zellmigration reguliert.

Zusammenfassung Zur Erforschung der Funktionsweise kortikaler neuronaler Schaltkreise bedarf es experimenteller Methoden, die die elektrische Aktivität sehr vieler Nervenzellen innerhalb eines gewählten Gewebebereichs simultan erfassen. Dadurch motiviert ist die Entwicklung einer optischen Technik zur Ableitung elektrischer Potenziale in Nervenzellen durch genetisch codierte Proteinindikatoren mit membranspannungsabhäniger Fluoreszenzemission (VSFPs: Voltage-Sensitive Fluorescent Proteins). Alle bisher entwickelten Proteine dieser Art sind als Fusionsproteine mit Komponenten aus spannungsgesteuerten Membranproteinen und fluoreszierenden Proteinen konzipiert. Fluoresziernde Spannungssensorproteine mit den bisher besten Eigenschaften (VSFP2 und VSFP3) enthalten einen Teil einer spannungsgesteuerten Phosphatase der Schlauchseescheide (ciona intestinalis). Wir beschreiben den gegenwärtig erreichten Stand der Entwicklung dieser Proteine in Hinblick auf ihre Anwendung zur Messung der Dynamik und Ausbreitung elektrischer Erregung in kortikalen neuronalen Netzwerken in Echtzeit und mit hoher räumlich-funktioneller Auflösung.

Zusammenfassung Die koordinierte Expression von Genen ist essentiell für die Entwicklung und das Überleben eines Organismus. Genexpression wird dabei nicht nur durch die Aktivität von Transkriptionsfaktoren, sondern vor allem auch durch epigenetische Veränderungen der Chromatin-Struktur reguliert. Die wichtigsten epigenetischen Mechanismen sind DNA-methylierung, Histon-acetylierung und Histon-methylierung. Solche epigenetischen Mechanismen sind vor allem entwicklungsbiologisch von Bedeutung und regulieren z.B. X-Chromosom-Inaktivierung oder Zelltyp-Determination. Die Erforschung epigenetischer Mechanismen hat in den letzten 15 Jahren deutlich zugenommen, u.a. da eine Deregulation von DNA-methylierung und Histon-modifikationen in Tumorzellen beobachtet wird. Inhibitoren von Histon-deacteylasen (HDAC) werde seit kurzem zur Behandlung bestimmter Krebsformen angewendet. Mittlerweile ist auch in den Neurowissenschaften ein dynamisches Forschungsgebiet entstanden, welches sich mit epigenetischen Mechanismen im zentralen Nervensystem befasst. Insbesondere zeigen jüngste Daten, dass die molekulare Maschinerie, welche DNA-methylierung und Histon-modifikationen reguliert auch neuronale Plastizität beeinflusst. So konnte z.B. gezeigt werden, dass transiente Änderungen der Histon-acetylierung und DNA-methylierung für Lernprozesse wichtig sind. Gleichzeitig scheint eine Deregulation epigenetischer Prozesse in eine Reihe von neurodegenerativen und kognitiven Erkrankungen involviert zu sein. Es konnte z.B. beobachtet werden, dass HDAC Inhibitoren Lernverhalten in Wildtyp Mäusen verbessern und in Tiermodellen für Chorea Huntington, Rubinstein Taybi Syndrom, Friedreichs Ataxie oder Morbus Alzheimer neuroprotektiv und neuroregenerativ wirken. In diesem Artikel stelle ich die wichtigsten Daten dieses neuen Forschungsgebiets der Neuroepigenetik zusammen und befasse mich vor allem mit der Frage warum epigenetische Ansätze eine aussichtsreiche therapeutische Strategie für Hirnerkrankungen darstellen könnten.