Volume 15, Issue 3

Zusammenfassung Im vorliegenden Referat wird eine kurze Übersicht über die molekulare Pathologie der Alzheimer-Demenz (AD) gegeben, sowie die wichtigsten Tiermodelle und die möglichen Konsequenzen für neue Therapiestrategien besprochen. Die zurzeit zugelassenen und nur gering wirksamen Medikamente behandeln nur die Symptome der AD, eine kausale Therapie ist noch nicht möglich. Genetische, neuropathologische und biochemische Daten unterstreichen die Bedeutung der Amyloid-Hypothese der AD, welche die zurzeit einflussreichste Hypothese ist. Die daraus resultierenden neuen Forschungsansätze haben, so ist die Hoffnung, krankheitsmodifizierendes Potenzial. Auf der Grundlage der Amyloid-Hypothese wurden viele Behandlungstrategien in präklinischen Tiermodellen ausgesprochen erfolgreich durchgeführt. Allerdings steht ein Behandlungserfolg bei Alzheimer-Patienten bislang leider noch aus. Das könnte daran liegen, dass die bisher genutzten Tiermodelle nur geringe Verhaltensdefizite und keinen alzheimertypischen Nervenzellverlust hatten, obwohl sie alle mehr oder weniger viele Plaques entwickelt haben. Wir wissen heute, dass die Alzheimer-Plaques nicht für den massiven Zelltod verantwortlich sind. Seit einigen Jahren sind neuartige Tiermodelle entwickelt worden, die frühe intraneuronale Aβ-Akkumulationen, massiven Nervenzellverlust und robuste Verhaltensdefizite zeigen. Die erfolgreiche Behandlung eines Tiermodells mit solch einem Phänotyp wäre sicherlich vielversprechend und könnte vermutlich besser in die Klinik übertragen werden, als das bisher möglich ist. Die abschließende Validierung oder Falsifizierung der Amyloid-Hypothese und der darauf beruhenden Behandlungsstrategie kann jedoch nur durch eine klinische Prüfung erfolgen.

Zusammenfassung Synaptische Vesikel sind kleine Organellen, in denen der Botenstoff für die Kommunikation zwischen Nervenzellen sowie zwischen Nervenzellen und anderen Zellen gespeichert wird. In dem sogenannten Vesikelkreislauf fusionieren die Vesikel zum Freisetzen des Botenstoffes mit der Zellmembran (Exozytose), werden anschließend wieder neu geformt (Endozytose) und für eine weitere Runde vorbereitet. Zur Ausführung ihrer Aufgabe ist es notwendig, dass die Vesikel beweglich sind: Sie müssen die aktive Zone erreichen, um fusionieren zu können. Nach der Endozytose müssen sie zurück zum Vesikelcluster gelangen. Darüber hinaus bewegen sich die Vesikel auch von Synapse zu Synapse und von der Synapse zum Zellkörper der Nervenzelle. Wir besprechen hier den derzeitigen Wissensstand der synaptischen Vesikelmobilität - einem komplexen und ziemlich verwirrenden Forschungsbereich. Wir stellen die bedeutsamsten bildgebenden Flureszenztechniken dar, die zur Untersuchung der Vesikelbewegung innerhalb von Synapsen verwendet worden sind. Außerdem diskutieren wir das wichtigste Forschungsergebnis, nach dem die Vesikel paradoxerweise bei synaptischer Inaktivität oder während der Stimulierung kaum Mobilität aufweisen. Ebenfalls diskutieren wir Anhaltspunkte einer Beteiligung unterschiedlicher Zellskelettkomponenten bei der Vesikelbewegung: Aktin und Synapsin könnten unentbehrliche Proteine sein, obwohl bei mehreren Studien, in denen diese Proteine ernsthaft zerstört wurden, keine Veränderungen des synaptischen Vesikelzyklus beobachtet wurde. Zum Schluss spekulieren wir über die Beweglichkeit von synaptischen Vesikelkomponenten in der Zellmembran. Dieser Schritt des Vesikelkreislaufs wurde nie direkt erforscht. Außerdem folgern wir, dass nicht alle Vesikel identisch sind, da einige mobil, andere wiederum starr sind. Diese Folgerung könnte bei der Erklärung der komplizierten Beobachtungen in diesem Forschungsbereich weiterhelfen.