Volume 24, Issue 2

Zusammenfassung Die hochauflösende „array comparative genomic hybridization“ (Array-CGH) erkennt ohne eine vorhergehende Anzüchtung fetaler Zellen mit hoher Sicherheit Veränderungen in der Kopienzahl weit unterhalb des Auflösungsvermögens der konventionellen Chromosomenanalyse. Trotz dieser unstreitigen Vorteile wurde die Array-CGH bisher nur zögerlich in der Pränataldiagnostik eingesetzt. Dies ist auf die Befürchtung zurückzuführen, dass bei der Diagnostik genomische Kopienzahlveränderungen („copy number variations“, CNVs) mit unklarer Bedeutung detektiert werden können. Um Unsicherheiten zu minimieren, sollte die Array-CGH in der Pränataldiagnostik nicht als primäre („first tier“), sondern nur als ergänzende Diagnostik eingesetzt werden. Die Indikationen hierfür werden in der Arbeit definiert und begründet. Als Voraussetzung für die Durchführung sollten in jedem Labor klare Vorgaben bestehen hinsichtlich der Mindestgröße der Kopienzahlveränderungen, die bewertet, und der genomischen Regionen, die als klinisch relevant angesehen werden.

Zusammenfassung Die molekulare Karyotypisierung durch Array-CGH („comparative genomic hybridization“) und SNP-Arrays (SNP: „single nucleotide polymorphism“) ermöglicht die hochauflösende Untersuchung des gesamten Genoms, um so Gewinne und/oder Verluste (Kopienzahlvarianten, „copy number variants“, CNVs) zu detektieren, die die Ursache einer genetischen Erkrankung sein können. Diese Technik wird in erster Linie zur Ursachenklärung bei syndromalen und nichtsyndromalen (geistigen) Entwicklungsstörungen und zur genetischen Charakterisierung von Tumoren eingesetzt. Auch in der pränatalen Diagnostik könnte die molekulare Karyotypisierung bei auffälligem sonographischem Befund zur Klärung der Ursachen hilfreich sein. Der Artikel gibt eine kurze Übersicht über die grundlegenden Methoden, deren Grenzen und Stärken sowie einen Ausblick in die Zukunft.

Zusammenfassung Die Ursache neurokognitiver Entwicklungsstörungen mit Intelligenzminderung stellt eine der häufigsten Fragestellungen in der genetischen Sprechstunde dar. Obwohl mehr als 400 krankheitsverursachende Einzelgendefekte bekannt sind, machen Chromosomenaberrationen derzeit den größten Anteil der bekannten Ursachen aus. Mittels hochauflösender Array-Techniken lassen sich nach Ausschluss des Down-Syndroms bei unselektionierten Patienten in 18% der Fälle relevante chromosomale Imbalancen nachweisen, wobei die Aberrationen nur in 4% der Fälle auch primär mikroskopisch sichtbar wären. Mit zunehmender Auflösung steigt jedoch auch die Rate an detektierten Kopienzahl-Normvarianten, welche die Beurteilung der Befunde erschweren können. Indikatoren für krankheitsrelevante Aberrationen sind Aberrationsgröße, Gengehalt und Segregation innerhalb der Familie. Eine Kausalität kann letztlich aber nur dann belegt werden, wenn Vergleichsfälle mit ähnlichem Genotyp und Phänotyp vorliegen.

Zusammenfassung Array-basierte Methoden zum Nachweis chromsomaler Imbalancen haben in der vergangenen Dekade zunehmende Bedeutung in der tumorgenetischen Analytik gewonnen. Dabei werden im Wesentlichen auf Array-CGH („comparative genomic hybridization“) und SNP(Single-nucleotide-polymorphism)-Array basierte Technologien unterschieden, die je nach Fragestellung, Ausgangsmaterial und gewünschter Auflösung Vor- und Nachteile haben. So erlauben SNP-basierte Methoden im Gegensatz zum klassischen Array-CGH-Ansatz den gleichzeitigen Nachweis von chromosomalen Imbalancen und von Verlust der Heterozygotie ohne Veränderung der Kopienzahl („copy-neutral loss of heterozygosity“, CN-LOH). Bei allen Array-basierten Analysen von Tumoren ist zu beachten, dass im Gegensatz zu den Analysen zum Nachweis konstitutioneller Veränderungen zumeist nicht alle untersuchten Zellen dem neoplastischen Klon oder einem chromosomal aberranten Subklon angehören. Einsatzgebiete von Array-basierten Technologien bei Tumoren sind z. B. die Charakterisierung pathogenetisch relevanter Imbalancen, die Definition von molekularen und klinischen Subgruppen von Tumoren oder die Identifizierung von Targets für eine individualisierte Therapie.

Zusammenfassung Wir berichten über unsere Erfahrungen mit der Array-comparative-genomic-hybridization(CGH)-Untersuchung über 5 Jahre an 1310 untersuchten Patienten. Mit zunehmender Auflösung der Arrays nimmt die Zahl der detektieren Veränderungen zu, deren Relevanz zum Teil schwer zu beurteilen ist. Die am häufigsten nachgewiesene pathogene Veränderung bei den von uns untersuchten Patienten ist die 0,6 Mb große Deletion bzw. Duplikation in 16p11.2. Befunde, die nicht im Zusammenhang mit der initialen Fragestellung standen, wurden bei 0,2% der Patienten erhoben.

Zusammenfassung Kleinwuchs als Leitsymptom stellt eine häufige Fragestellung sowohl in der humangenetischen als auch in der pädiatrischen Sprechstunde dar. Definiert ist Kleinwuchs als eine Körperhöhe unter der 3. Perzentile der Norm bzw. unter −2 Standardabweichungen. Diese macht sich bemerkbar durch Änderungen der Wachstumsgeschwindigkeit oder des Wachstumsverlaufs, welche grundsätzlich genetisch determiniert, jedoch auch von sekundären Faktoren beeinflussbar sind. Das Spektrum der zugrunde liegenden genetischen Ursachen reicht von Störungen der Wachstumshormonsekretion und -wirkung über Skelettdysplasien bis hin zu komplexen Fehlbildungssyndromen. Die genetische Abklärung stellt somit einen Grundpfeiler zur Beurteilung der Prognose und einer möglichen therapeutischen Intervention dar. Es werden die grundlegenden diagnostischen Überlegungen anhand häufiger Differenzialdiagnosen, deren genetischen Grundlagen und Behandlungsmöglichkeiten aufgeführt: Ullrich-Turner-Syndrom, Léri-Weill-Syndrom, Silver-Russell-Syndrom, Noonan-Syndrom und Achondroplasie.