Band 22, Heft 3

Zusammenfassung Polyzystische Nierenerkrankungen (PKD) sind der häufigste genetische Grund für ein terminales Nierenversagen. Flüssigkeitsgefüllte Zysten bilden sich im Nierenparenchym und beeinträchtigen die Nierenfunktion mit zunehmender Anzahl und Größe, bis diese vollkommen zum Erliegen kommt. Seit mehreren Jahrzehnten werden Tiermodelle mit PKD für die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Zystogenese verwendet. War man anfangs auf zufällige, durch Spontanmutationen aufgetretene Zystenmodelle angewiesen, eröffneten transgene und Knock-out-Technologien in den letzen 20 Jahren eine völlig neue Dimension, die molekularen Pathomechanismen der Zystogenese durch gezielte genetische Veränderungen im Erbgut aufzuklären. Nur mit der Hilfe von Tiermodellen konnte die Lokalisation von „Zystenproteinen“ in den Zilien und die Beteiligung zilienabhängiger Signalkaskaden in der Zystogenese gezeigt werden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die derzeit vorhandenen murinen Tiermodelle mit PKD.

Zusammenfassung Das Joubert-Syndrom ist ein überwiegend autosomal-rezessiv und sehr selten X-chromosomal erbliches Krankheitsbild, das durch eine muskuläre Hypotonie, ein irreguläres Atmungsmuster, Augenbewegungsstörungen, eine Ataxie, eine Entwicklungsverzögerung und ein „molar tooth sign“ in der Magnetresonanztomographie (MRT) als Ausdruck einer komplexen Klein- und Mittelhirnfehlbildung charakterisiert ist. Zahlreiche weitere klinische Auffälligkeiten können vorliegen, die häufigsten sind eine Nephronophthise, eine Retinopathie, Kolobome und eine Leberfibrose. Aufgrund der klinischen Variabilität und der Überlappung mit anderen Syndromen wurde der Begriff „Joubert syndrome and related disorders“ (JSRD) eingeführt. Bislang sind 10 Gene bekannt, deren Mutationen zu einem Joubert-Syndrom führen können. Die kodierten Proteine spielen alle eine funktionelle Rolle in Zilien.

Zusammenfassung Die primäre ziliäre Dyskinesie („primary ciliary dyskinesia“, PCD) ist eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen. Der Phänotyp der Erkrankung erklärt sich durch angeborene Defekte motiler respiratorischer Flimmerhärchen (Zilien), die zu einer verminderten mukoziliären Reinigung der Atemwege führt. Bei den meisten PCD-Varianten kommt es zu einer Randomisierung der Links-rechts-Körperasymmetrie, da nodale Zilien während der frühen embryonalen Entwicklung ebenfalls eine Dysmotilität aufweisen. Etwa die Hälfte der PCD-Patienten weisen daher einen Situs inversus (Kartagener-Syndrom) oder eine Heterotaxie auf. Mittlerweile konnten Mutationen in 9 Genen, die für axonemale Motorproteine oder zytoplasmatische Assemblierungsfaktoren kodieren, nachgewiesen werden. Für 2 X-chromosomale syndromale PCD-Varianten, die entweder mit Retinitis pigmentosa oder mentaler Retardierung einhergehen, wurden die Gendefekte aufgeklärt. Bei klinischem Verdacht sollte die Diagnose mittels Hochfrequenzvideomikroskopie (Zilienschlaganalyse) gesichert werden. Nicht alle PCD-Varianten weisen elektronenmikroskopische oder immunfluoreszenzmikroskopische Defekte auf. Die detaillierte Diagnostik erlaubt dann eine gezielte genetische Diagnostik.

Zusammenfassung Das bundesweit erste Behandlungs- und Forschungszentrum für Patienten mit seltenen Erkrankungen (SE) ist in Tübingen eröffnet worden. Eine Erkrankung gilt als „selten“, wenn durchschnittlich weniger als 1 von 2000 Personen daran erkrankt ist. In Deutschland leben etwa 3 Mio. Patienten mit SE. Bis zu 80% der SE sind nach derzeitigem Kenntnisstand genetisch (mit)bedingt. Daher sind Humangenetiker bei der Betreuung dieser Patienten gefordert. Bei der Mehrheit der SE handelt es sich um komplexe Erkrankungen mit Befall mehrerer Organsysteme. Dies erfordert eine intensive interdisziplinäre Betreuung, die in der Regel nur von Universitätsklinika geleistet werden kann.

Zusammenfassung Die Nephronophthise (NPH) ist eine autosomal-rezessive Nierenerkrankung, die sich zumeist im Kindes- und Jugendalter manifestiert. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer progredienten Niereninsuffizienz und häufig auch zu einer Zystenbildung der Nieren. Aufgrund der hohen phänotypischen Variabilität mit und ohne extrarenale Beteiligung ist eine klare klinische Diagnose nicht immer möglich. Die hohe klinische Variabilität spiegelt sich auch in einer erheblichen genetischen Heterogenität wider, bislang konnten Mutationen in 11 verschiedenen Genen ( NPHP1–9 , NPHP11 und NPHP1L ) identifiziert werden. Die Charakterisierung dieser Gene hat entscheidend zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der NPH beigetragen. So basiert das Konzept der gestörten Zilienfunktion als gemeinsamer Pathomechanismus der zystischen Nierenerkrankungen insgesamt nicht zuletzt auf der Entdeckung der NPHP -Gene. Eine frühzeitige korrekte Diagnose zur Vermeidung von Sekundärschäden im Rahmen der Niereninsuffizienz ist für die Patienten sehr wichtig. Wir möchten in dieser Übersicht die klinischen Verlaufsformen der NPH darstellen und bekannte Genotyp-Phänotyp-Korrelationen beschreiben.

Zusammenfassung Zystische Nierenerkrankungen umfassen eine klinisch und genetisch heterogene Krankheitsgruppe und stellen mit einer Prävalenz von 1:1000 eine der häufigsten erblichen Erkrankungen dar. Die wichtigsten Formen sind die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD), verursacht durch Mutationen im PKD1 - und PKD2 -Gen, sowie die autosomal-rezessive polyzystische Nierenerkrankung (ARPKD), bedingt durch Mutationen im PKHD1 -Gen. Die Produkte der verantwortlichen Gene werden unter dem Begriff Zystoproteine zusammengefasst. Zystoproteine sind meist im Bereich der primären Zilien, aber auch ihrer assoziierten Strukturen wie Basalkörperchen und Zentrosomen lokalisiert. Die erblichen Zystennieren zählen zu der wachsenden Gruppe der Ziliopathien, die auch zahlreiche syndromale Krankheitsbilder einschließen (z. B. Bardet-Biedl-Syndrom, Meckel-Gruber-Syndrom oder Joubert-Syndrom) und deren Abgrenzung mitunter sehr schwierig ist. Hier kann die molekulargenetische Diagnostik wertvolle Beiträge zur klinischen und genetischen Einordnung liefern. Im Algorithmus der genetischen Abklärung sollten neben dem klinischen, ultrasonographischen und morphologischen Bild der Nierenerkrankung weitere Organfunktionsstörungen oder Fehlbildungen sowie die Familienanamnese besonders berücksichtigt werden.