Volume 20, Issue 2

Zusammenfassung Die Klonierung des VKORC1 -Gens hat maßgeblich zu einem besseren Verständnis des Vitamin-K-Zyklus beigetragen. Das VKORC1-Protein konnte als der molekulare Zielort (Target) der Cumarine identifiziert werden. Mutationen und SNP innerhalb der translatierten und nichttranslatierten Regionen des VKORC1 -Gens verursachen eine partielle bis totale Cumarinresistenz oder -sensitivität. Die Verfügbarkeit einer molekulargenetischen Diagnostik ( VKORC1 , CYP2C9 ) und einer Laboranalytik mittels HPLC (zur Bestimmung des Cumarin-, Vitamin-K- und Vitamin-K-Epoxid-Spiegels) ist hilfreich in der Detektion hereditärer und erworbener Einflussgrößen der Cumarintherapie und könnte zukünftig für eine individualisierte, risikoärmere orale Antikoagulationstherapie zum Einsatz kommen.

Zusammenfassung Blutfluss und Integrität des Gefäßsystems werden von einem komplexen Netzwerk von Hämostaseproteinen aufrechterhalten. Mittels molekularbiologischer Techniken wurden die dazugehörigen Gene identifiziert und kloniert. Dies stellte die Grundlage für die Entwicklung verschiedener rekombinanter Gerinnungsfaktorenkonzentrate dar. Eine Analyse dieser Gene ermöglicht eine Phänotyp-Genotyp-Korrelation bei Patienten mit hämorrhagischen oder thromboembolischen Erkrankungen und auch die Untersuchung von Struktur-Wirkungs-Beziehungen der betroffenen Proteine. Abgesehen von den Gerinnungsfaktoren VIII und IX werden mit einer Blutungsneigung einhergehende Mangelzustände der Gerinnungsfaktoren Fibrinogen, FII, FV, FVII, FX, FXI und FXIII (außer einer Dysfibrinogenämie) autosomal rezessiv vererbt und repräsentieren 3–5% aller hereditären Gerinnungsfaktorenmängel. Die Prävalenzen der homozygoten Formen in der Gesamtbevölkerung schwanken zwischen 1:500.000 für den Faktor-VII- und 1:1.000.000 z. B. für den Faktor-V-Mangel.

Zusammenfassung Die hereditären Thrombophilien gehören zu den angeborenen Prädispositionen, die thrombotische Ereignisse begünstigen. Die wichtigsten monogenetischen Ursachen für einen venös-thromboembolischen (VTE) Phänotyp stellen Mutationen innerhalb der Gene für die Inhibitoren Antithrombin (AT), Protein C (PC) und Protein S (PS) dar. Die Mutationsprofile in diesen Genen sind sehr unterschiedlich. Die Frequenz von AT-, PC- und PS-Mängeln wird bei VTE-Patienten jeweils mit 1,9%, 2,3% und 3,7% angegeben. Die VTE-Rezidivrate liegt in dieser Gruppe bei etwa 48%. Sie ist für AT-, PC- und PS-Mängel zusammengefasst 1,5-fach, für den AT-Mangel isoliert betrachtet 1,9-fach höher als bei VTE-Patienten ohne einen dieser Mängel. Die Detektionsrate bei einem Inhibitormangel und VTE-Ereignis liegt bei etwa 70% für AT, bei 60% für PC und bei 30% für PS. Dies unterstreicht das Problem der unterschiedlichen Sicherheit der Diagnose der Phänotypen und der damit zusammenhängenden differentialdiagnostischen Abgrenzung zwischen erworbenem und angeborenem Inhibitormangel.

Zusammenfassung Die Hämophilie A und B werden durch unterschiedliche Mutationen im Faktor VIII (FVIII)- bzw. Faktor IX (FIX)-Gen verursacht. Entsprechend der Schwere des molekularen Defekts gibt es klinisch unterschiedlich schwere Verlaufsformen der Erkrankung. Hämophiliepatienten können heutzutage ausgezeichnet mit aus Plasma oder rekombinant hergestellten Gerinnungspräparaten behandelt werden. Hierdurch können Blutungen und deren Folgen weitgehend verhindert werden, mit einer inzwischen fast normalisierten Lebensqualität und Lebenserwartung. Eine schwere Komplikation ist die Antikörper (Hemmkörper)-Bildung gegen den zugeführten Gerinnungsfaktor. Das Risiko einer solchen Hemmkörperbildung ist bei Vorliegen von Mutationen ohne endogene Faktor-VIII-Protein-Bildung besonders hoch und liegt bei 25–50%. Die Information über den zu erwartenden klinischen Verlauf ist heute die wichtigste Indikation für die FVIII-/FIX-Genanalyse und wird regelhaft bei den schwer betroffenen Hämophiliepatienten durchgeführt. Die Kenntnis des FVIII-/FIX-Gendefekts ermöglicht des Weiteren eine sichere und schnelle Überträgerinnendiagnose bei weiblichen Familienangehörigen von Hämophilen.

Zusammenfassung Die Faktor-V-Leiden-Mutation und die Prothrombin-G20210A-Mutation sind mit einer Inzidenz von 2–4% und etwa 1% die häufigsten genetisch determinierten thrombophilen Risikofaktoren. Während der thrombophile Mechanismus der FV-Leiden-Mutation auf einer Hemmung der antikoagulatorischen Aktivität von aktiviertem Protein C (APC) beruht, ist der molekulare Mechanismus der Prothrombin-G20210A-Mutation nicht eindeutig geklärt. Das Vorliegen beider Mutationen erhöht das Risiko für eine venöse Thrombose, hat aber keinen wesentlichen Einfluss auf das Rezidivrisiko nach einer spontanen venösen Thrombose. Deswegen kann der Mutationsnachweis die klinische Diagnose einer Thrombophilie zwar bestätigen, beeinflusst aber – bis auf homozygote und compound-heterozygote Mutationsträger – das therapeutische Vorgehen nicht.

Zusammenfassung Quantitative und qualitative Defekte des Von-Willebrand-Faktors (VWF) sind für die häufigste hereditäre Blutungsneigung, das Von-Willebrand-Syndrom (VWS), ursächlich, welches überwiegend autosomal-dominant, aber auch -rezessiv vererbt wird. Entsprechend der modularen Struktur des VWF, mit verschiedenen funktionell und strukturell wichtigen Domänen, besteht eine hochgradige Heterogenität sowohl der klinischen Symptomatik als auch der Pathomechanismen. Eine Überfunktion des VWF beruht auf der fehlenden Größenregulation durch seine spezifische Protease ADAMTS13, die mit dem lebensbedrohlichen Krankheitsbild der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura korreliert, einer Störung der Mikrozirkulation durch hyaline Thromben. Deren autosomal-rezessiv vererbte Form, das Upshaw-Schulman-Syndrom, steht auf der anderen Seite der vom VWF verursachten Störungen der Blutgerinnung. Das heutige Wissen um die Pathophysiologie des VWF und seiner Protease ADAMTS13 ermöglicht neben einer rationalen Therapie auch die Erfassung seiner Beteiligung an vaskulären Erkrankungen.

Zusammenfassung Die Polymorphismen der thrombozytären Glykoproteine Ia-IIa (GP Ia C807T) und HPA-1a/1b (GP IIIa T1565C), des Fibrinolyseinhibitors PAI-1 675 4G/5G sowie der Methylentetrahydrofolatreduktase MTHFR C677T werden immer wieder als Risikofaktoren für arterielle und venöse Thrombembolien diskutiert. Ihr prädiktiver Wert für das Auftreten von thrombembolischen Ereignissen ist jedoch aufgrund einer widersprüchlichen Datenlage unklar. Nach derzeitigem Kenntnisstand gehen die genannten Polymorphismen nicht gesichert mit einem erhöhten Thrombembolierisiko einher. Daher ist ihre Untersuchung zurzeit weder in der arteriellen noch in der venösen Thrombophiliediagnostik indiziert. Aufgrund der hohen Prävalenzen dieser genetischen Merkmale bedarf es weiterer Untersuchungen, um die Grenzen zwischen Confoundereffekt und Risikofaktor zu definieren.