Nachweis von schweren angeborenen Immundefekten bei Neugeborenen: Diagnostisches Vorgehen bei Screening, Tracking und Follow-up

Einleitung

Primäre Immundefekte (PID) sind angeborene Störungen der Immunkompetenz, die sich hauptsächlich durch eine pathologische Infektanfälligkeit äußern. Hierbei herrschen häufig schwere rekurrierende Infektionen mit therapieresistenten, langen Verläufen vor. Zudem finden sich assoziierte Störungen der Immunregulation, die sich in Granulombildung, Autoimmunität, rezidivierendem Fieber, ekzematösen Hauterkrankungen, Lymphoproliferation und chronischen Darmentzündungen manifestieren können [1]. Mehr als 240 Krankheitsentitäten sind bisher als PID definiert worden und ebenso umfangreich stellt sich das Spektrum des klinischen Schweregrades dar [2]. Während die häufigsten angeborenen Immundefekte, wie z.B. die selektive IgA-Defizienz oder der C2-Komplementmangel einen milden Phänotyp aufweisen, der häufig unentdeckt bleibt, sind schwere angeborene Immundefekte mit einer beträchtlichen Mortalität in den ersten Lebensjahren, sowie einer schwerwiegenden Morbidität mit irreversibler Organschädigung behaftet. Dies betrifft insbesondere primäre Immundefekte, die durch das Fehlen oder die funktionelle Anergie von T-Lymphozyten (schwerer kombinierter Immundefekt; SCID) oder B-Lymphozyten (Agammaglobulinämie, z.B. X-linked agammaglobulinemia; XLA) gekennzeichnet sind. Patienten mit solchen schweren angeborenen Immundefekten erscheinen bei Geburt zunächst vollkommen gesund und zeigen erste Manifestationen beim SCID zwischen dem 14. Lebenstag und dem 4. Lebensmonat, und bei XLA-Patienten üblicherweise zwischen dem 8. und 16. Lebensmonat. Obwohl die mütterliche Leihimmunität einen gewissen Abwehrschutz vermittelt, schützt dieser in der Regel auch in den ersten Lebensmonaten nur unzureichend.

Sobald diese passive Antikörperbarriere nachlässt, treten schwerwiegende und zumeist fatal verlaufende Infektionen des respiratorischen und gastrointestinalen Systems auf. Aufgrund der fehlenden eigenen Immunkompetenz der Patienten sind schwere angeborene Immundefekte, insbesondere der SCID, daher immer als pädiatrischer Notfall anzusehen.

Die frühestmögliche Diagnose schwerer angeborener Immundefekte verbessert deren Prognose und Therapieeffizienz erheblich [3–5]. Dies begründet sich vor allem aus der Möglichkeit, frühzeitig Präventionsmaßnahmen zur Vermeidung von Infektionen einzuleiten, sowie iatrogene Schädigungen, z.B. durch die Verabreichung empfohlener Schutzimpfungen, wie z.B. der für immunkompetente Säuglinge ungefährlichen Rotavirus-Impfung (Lebendimpfstoff), abzuwenden [6, 7]. Die Vermeidung solcher Komplikationen verbessert das Gesamtüberleben vor und nach Durchführung einer kurativen hämatopoetischen Stammzelltransplantation, Gentherapie oder supportiven Enzymersatztherapie bzw. Immunglobulin-Substitutionstherapie erheblich [3]. Aufgrund der besonderen Bedeutung einer frühzeitigen präsymptomatischen Diagnose von Patienten mit schweren angeborenen Immundefekten erscheint die Durchführung von Neugeborenenuntersuchungen im Sinne eines Screeningtests sinnvoll [8].

Screeningtest

Zur Rechtfertigung von populationsbezogenen Screeninguntersuchungen sind bereits in den 1960er Jahren Bewertungskriterien von James Wilson und Gunner Jungner aufgestellt worden, die durch entsprechende Zusatzkriterien von Anne Andermann und Michael Petros ergänzt worden sind, um insbesondere Neugeborenenuntersuchungen und genetische Screeningdiagnostik zu evaluieren [8]. Bei Anwendung der Kriterien muss zwischen der Zielerkrankung, die ausgeschlossen werden soll, und dem anzuwendenden Screeningmarker unterschieden werden. Während sich bei einer Reihe metabolischer Erkrankungen der jeweilige Screeningmarker direkt der Pathogenese einer Zielerkrankung zuordnen lässt (z.B. Biotinidasemangel oder klassische Galaktosämie), sind die Anforderungen an Screeningmarker für schwere angeborene Immundefekte anspruchsvoller. Hierbei handelt es sich um eine heterogene Gruppe seltener Erkrankungen, die allerdings mit hinreichender Sensitivität in einem Screeningtest zu erkennen sein muss, um für die Behandlung betroffener Patienten vorteilhaft zu sein. Da schwere angeborene Immundefekte pathogenetisch und immunphänotypisch durch das Fehlen von T- und/oder B-Lymphozyten charakterisiert sind, sollte als Zielerkrankung für das Neugeborenenscreening die „ausgeprägte neonatale Defizienz autologer T- und/oder B-Lymphozyten“ definiert werden. Bei der Evaluation verschiedener Labormethoden zum Nachweis schwerer angeborener Immundefekte bei Neugeborenen hat sich die Messung episomaler Exzisionsprodukte der Lymphozytenrezeptoren (T-cell receptor excision circles, TRECs; und kappa-deleting recombination excision circles, KRECs) durchgesetzt, da diese sowohl hinsichtlich der Testgüte, als auch in der praktischen Durchführbarkeit mit prospektiven Screeninguntersuchungen vereinbar ist [9]. Bei Anwendung der Bewertungskriterien von populationsbezogenen Screeninguntersuchungen für die Messung von TRECs und KRECs zum Nachweis der ausgeprägten neonatalen Defizienz autologer T- und/oder B-Lymphozyten lässt sich ein positives Votum zur Durchführung als Neugeborenenscreening ableiten [8]. Während in den USA in mehreren Bundesstaaten bereits seit 2008 erfolgreich populationsbezogene Screeningprogramme für die ausgeprägte neonatale Defizienz autologer T-Lymphozyten bei Neugeborenen initiiert worden sind, ist nun auch in einigen Ländern der Europäischen Union (Deutschland, Schweden, Frankreich, Großbritannien und Italien) mit Pilotprojekten begonnen worden [10, 11].

Das Prinzip der Messung episomaler Exzisionsprodukte der Lymphozytenrezeptoren basiert auf der natürlich stattfindenden Rekombination und Affinitätsreifung des T-Zell- und B-Zell-Rezeptors [12]. Hierbei werden aus der Keimbahn-DNA der Immunglobulin-Gene Anteile herausgeschnitten, die nicht am Rekombinationsprozess der Antigenrezeptoren teilnehmen (siehe Abbildung 1A). Während T-Lymphozyten im Thymus zunächst Anteile des δ-Lokus exzidieren, um anschließend den α-Lokus zu rekombinieren, entstehen sogenannte T-cell receptor excision circles (TRECs), welche spontan episomale zirkuläre DNA-Fragmente bilden, die fortan bei Zellteilungen nicht weiter repliziert werden (siehe Abbildung 1B). Nach einem ähnlichen Prinzip findet in B-Lymphozyten im Knochenmark ein Deletionsschritt während des Vk-Jk Rearrangements statt, bei dem kappa-deleting recombination excision circles (KRECs) gebildet werden. Da diese molekularen Prozesse interindividuell einheitlich ablaufen, kann eine uniforme PCR-Strategie angewandt werden um das Vorhandensein und die Kopienzahl von TRECs und KRECs in Trockenblutproben von Neugeborenen zu bestimmen [13]. Da sich bei der Bildung der zirkulären DNA-Fragmente ein einzigartiger Sequenzbereich (sog. signal joint) bildet, kann eine quantitative PCR Methode genutzt werden, um lediglich die bereits aus der Keimbahn-DNA ausgeschnittenen TREC und KREC Fragmente zu detektieren, so dass ein direkter Rückschluss auf die stattgefundene Reifung von T- und B-Lymphozyten möglich ist (Abbildung 1). Da bei diesem Vorgehen keine individuellen Sequenzinformationen gesammelt werden, ist die PCR-Methode am ehesten mit einer virologischen Erregerlastdiagnostik zu vergleichen. Ebenso wie die etablierte Analytik des regulären Neugeborenenscreenings fällt eine solche PCR-Methode jedoch in den Geltungsbereich des Gendiagnostikgesetzes der Bundesrepublik Deutschland (GenDG; §3, Abs. 5 „Genetische Reihenuntersuchungen“), so dass eine schriftliche Aufklärung durch ärztliches Personal mit ausgewiesener Qualifikation zur fachgebundenen genetischen Beratung (FGB) erfolgen muss. Da diese Qualifikation jedoch nicht an allen geburtshilflichen Zentren bzw. Screeninglaboren derzeit vorgehalten werden kann, sind praktikable Lösungen durch den Gesetzgeber zu fordern, um die Einwilligung zum TREC-KREC Screening den bestehenden Screeningprogrammen anzugleichen.

Abbildung 1

Schematisierte Darstellung der PCR-Strategie zum Nachweis des signal joint von TRECs unter Verwendung von Hydrolysesonden (TaqMan Assay).

(A) Konstitution der Keimbahn-DNA vor Deletion des T-Zell-Rezeptor δ-Lokus. (B) Bildung episomaler zirkulärer DNA-Fragmente (hier TRECs) nach Rekombination des α-Lokus.

Zur Messung von TRECs und KRECs bei Neugeborenen hat sich die Nutzung von 3,2 mm oder 1,5 mm Stanzen aus regulären Trockenblutkarten (z. B. Whatman 903; GE Healthcare, Chalfont St Giles, UK) durchgesetzt, wobei diese im Zeitrahmen der etablierten Logistik des Neugeborenenscreenings gewonnen werden können. Im zuständigen Screeninglabor erfolgt dann der Nachweis von TRECs und KRECs im Probenmaterial, wobei entweder relative Endpunk-PCR- oder absolut quantitative real-time PCR-Methoden angewandt werden können. Weiterhin kann der Screeningtest als Ein-, Zwei- oder Drei-Schritt Protokoll aufgebaut werden (siehe Tabelle 1). Die Verwendung von Sonden (probes) erlaubt hierbei die Erhöhung der Spezifität des nachzuweisenden Amplifikats und erlaubt die zeitgleiche Messung mehrerer verschiedener Amplifikate (multiplexing). Bei der verwendeten Nachweischemie kann zwischen Hydrolysesonden im 5′-Nuklease Verfahren (z. B. TaqMan; LifeTechnologies, Carlsbad, CA, USA), Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET, z. B. PerkinElmer, Waltham, MA, USA) und iso-dG/iso-dC markierten Oligonukleotiden mit Fluoreszenzfarbstoffen und Quenchern (bspw. Plexor; Promega, Fitchburg, WI, USA) gewählt werden. Erfahrungsgemäß erlaubt bereits ein Zwei-Schritt Protokoll die Aufreinigung inhibitorenfreier und konzentrierterer DNA-Template, verglichen mit einer direkten Elution aus getrocknetem Vollblut, so dass besonders im niedrigen Kopienbereich ein besseres Auflösungsverhalten des Screeningtests erzielt werden kann [13]. Dies ist besonders relevant im Hinblick auf die Festlegung eines geeigneten diagnostischen Grenzwertes (cut off), da angeborene T- oder B-Lymphopenien nicht alleinig bei Patienten mit SCID oder XLA beobachtet werden [14]. Ein TREC-KREC Screeningtest, der eine gute Auflösung im niedrigen Kopienbereich bietet, erlaubt die Umsetzung eines durch den Nutzer im Screeninglabor festlegbaren diagnostischen Grenzwertes der die Unterscheidung „typischer“ SCID- und XLA-Patienten von anderen abnormalen Screeningergebnissen ermöglicht (Abbildung 2).

Abbildung 2

Idealisierter Vergleich der Anwendbarkeit diagnostischer Grenzwerte in Abhängigkeit von der Auflösungsfähigkeit des verwendeten TREC-KREC Screeningtests.

Bei einem Screeningtest mit geringer (A) bzw. hoher (B) Auflösungfähigkeit im niedrigen Kopienbereich. Die Patienten mit den gesuchten Zielerkrankungen werden jeweils anteilig überlagert durch abnormale Screens, die sich nicht auf einen schweren angeborenen Immundefekt zurückführen lassen.

Zur routinemäßigen Durchführung eines TREC-KREC Screeningtests ist es unerlässlich die Testcharakteristika in der jeweilig zu erwartenden Neugeborenenpopulation des zuständigen Screeninglabors zunächst zu evaluieren und dann fortwährend zu validieren. Üblicherweise sind die Kopienzahlen von TRECs und KRECs in der Gesamtpopulation nicht normal verteilt, so dass 5.000 bis 10.000 Neugeborenenproben evaluiert werden sollten, um geeignete diagnostische Grenzwerte im niedrigen Kopienbereich festlegen zu können und somit auch die Wiederholerrate des Screeningtests in diesem Bereich abzuschätzen (Abbildung 3). Derzeit sind in der Mehrzahl in-house entwickelte Screeningtests in der Anwendung in den USA und Europa, wodurch die Harmonisierung der Methodik und die Übertragbarkeit der diagnostischen Grenzwerte erschwert werden. Die vom Center for Disease Control and Prevention (CDC) für Ringversuche bereitgestellten Trockenblutkarten sind nur hinsichtlich der T-Zellzahlen validiert, so dass deren Nutzung im TREC-KREC Screeningtest unvollständige Ergebnisse liefert. Daher sollten zur fortlaufenden Validierung des TREC-KREC Screeningtests künstliche Kontrollproben hergestellt werden (1: T^- B⁺, 2: T⁺ B^-, 3: T^- B^-, 4: T⁺ B⁺); dies lässt sich durch Depletion von T- und/oder B-Lymphozyten, z.B. in Nabelschnurblut als Spendermaterial erreichen. Alternativ können hierzu auch EBV-Zelllinien verwendet werden, die genomisch stabil integrierte Kopien des TREC oder KREC signal joints tragen (Abbildung 1). Bei Wahl eines absoluten Quantifizierungsmodus ist es vorteilhaft, die gemessenen Kopienzahlen dieser Kontrollproben prospektiv zu dokumentieren, um so die geforderte Qualitätssicherung im Screeninglabor zu komplettieren.

Abbildung 3

Zusammenstellung der Populationsverteilung von TREC und KREC Kopienzahlen, normalisiert per μL Trockenblut, in einer Kohorte von 1.200 anonym untersuchten Neugeborenenproben [13].

In Abhängigkeit von festgelegten diagnostischen Grenzwerten können prospektive TREC-KREC Screeningergebnisse als „normal“ (gleich oder oberhalb der Grenzwerte für TRECs und KRECs) oder als „abnormal“ (unterhalb der Grenzwerte für TRECs und/oder KRECs) gewertet werden. Bei einem abnormalen Testergebnis der ersten Trockenblutstanze wird zunächst eine laborinterne Wiederholungs-Testung (% re-run) mit zwei weiteren Stanzen derselben Trockenblutkarte durchgeführt (Abbildung 4). Nur wenn hierbei in beiden Stanzen weiterhin abnormale Testergebnisse gefunden werden, wird der Trackingprozess initiiert. Der Anteil dieser Neugeborenen an der Gesamtpopulation, bei denen eine separate zweite Trockenblutkarte eingesendet werden muss, wird als % re-call ausgedrückt. Die Differenz zwischen re-run und re-call Prozentsätzen ist vor allem auf präanalytische Einflussfaktoren, wie z. B. die Art der Herstellung der Trockenblutkarte und die Auswahl der Stanzposition auf der Karte zurückzuführen. Die Auswahl geeigneter diagnostischer Grenzwerte sollte sich aber auch an diesen Prozentsätzen orientieren um sicherzustellen, dass der Screeningtest der Gesamtpopulation gegenüber zumutbar ist (Abbildung 5).

Abbildung 4

Vereinfachtes Flussdiagramm des TREC-KREC Screeningtests mit anschließender Trackingstrategie bei wiederholt „abnormal“ getesteten Trockenblutproben.

Abbildung 5

Berechnung der Häufigkeiten wiederholt einzusendender Trockenblutkarten (% re-test) in Abhängigkeit festlegbarer diagnostischer Grenzwerte.

Zu Grunde liegen Screeninguntersuchungen bei 18.500 Neugeborenen (offene Punkte). Die vorteilhaften Auswirkungen eines TREC-KREC Tests mit hoher Auflösungsfähigkeit werden bei SCID Patienten (IL2RG oder RAG1 Mutationen, rote Punkte), oder bei XLA Patienten (BTK Mutationen, grüne Punkte) aufgezeigt.

Trackingprozess

Die Nachverfolgung von Neugeborenen wird bei wiederholt abnormalen Testergebnissen für TREC und/oder KREC Kopienzahlen nach Untersuchung von mindestens 3 unabhängigen Trockenblutstanzen der ersten eingesandten Trockenblutkarte eingeleitet (Abbildung 4). Die Koordination und Dokumentation der Nachverfolgung wird hierbei direkt vom Screeninglabor verantwortet, welches den initialen TREC-KREC Screeningtest durchgeführt hat, kann aber auch an ein spezialisiertes Trackingzentrum übergeben werden.

Zunächst sollten die geburtshilfliche Einrichtung („Arzt-Arzt“) und die Eltern des Neugeborenen („Arzt-Patient“) kontaktiert werden, um zusätzliche Informationen zum Zustand des Kindes in Erfahrung zu bringen. Da wiederholt abnormale TREC und/oder KREC Testergebnisse insbesondere auch bei Frühgeborenen (<32. Schwangerschaftswoche), Kindern mit syndromalen Krankheitsbildern (z.B. Trisomie 21 oder 22q11 Mikrodeletionssyndrom), metabolischen Erkrankungen (z.B. Propionyl-CoA-Carboxylase-Mangel oder Methylmalonazidurie), und schweren konnatalen Infektionen oder Fehlbildungen mit nachfolgender Lymphozyten-Extravasation (z.B. Neugeborenensepsis oder Gastroschisis) auftreten können, ist es wichtig, zusätzliche Untersuchungsbefunde zur Wertung der Verdachtsdiagnose eines schweren angeborenen Immundefekts zusammenzutragen [14]. Wenn in den drei Wiederholungsproben der ersten Trockenblutkarte keinerlei TREC und/oder KREC Kopien sicher nachgewiesen werden können, muss von einem „hochauffälligen“ Befund ausgegangen werden. In diesen seltenen Fällen (ca. 1 auf 20.000 Neugeborene) sollte sofort zu einer klinischen Konsultation unter dem dringenden Verdacht des Vorliegens eines SCID bzw. XLA geraten werden. In jedem anderen Fall wird unverzüglich eine separate zweite Trockenblutkarte zur Nachkontrolle des Neugeborenen angefordert, wobei die Einsendung der zweiten Trockenblutkarte bei Frühgeborenen nicht erst zum errechneten Geburtstermin stattfinden sollte. Im Falle von Bluttransfusionen vor Herstellung der Trockenblutkarte kann ggf. zweimalig getestet werden; sowohl 24 Stunden nach Transfusion, als auch vor Entlassung bzw. innerhalb von 14 Tagen.

Falls nach Testung von 2 unabhängigen Trockenblutstanzen der zweiten, separat eingesandten, Trockenblutkarte weiterhin abnormale Testergebnisse für TREC und/oder KREC Kopienzahlen nachgewiesen werden, sollte dringend von einer persistenten T- und/oder B-Lymphopenie ausgegangen werden, die zeitnah von einem erfahrenen Pädiater in einem Immundefektzentrum abgeklärt werden sollte (Abbildung 4). Hierzu werden vom Screeninglabor alle zusätzlich verfügbaren Testergebnisse, insbesondere solche des regulären Neugeborenenscreenings die das Vorliegen einer metabolischen Erkrankung andeuten, zusammengetragen. Bei bereits stationär behandlungspflichtigen Patienten (z. B. ausgeprägte Frühgeburtlichkeit <28. Schwangerschaftswoche, schwere konnatale Infektionen, syndromale Fehlbildungen) sollte eine Beratung durch ein Immundefektzentrum angestrebt werden.

Während die Eltern des Neugeborenen nach Untersuchung der zweiten separaten Trockenblutkarte auch bei Normalisierung des Untersuchungsergebnisses unverzüglich informiert werden sollten, findet eine detaillierte Erläuterung der Bedeutung des Untersuchungsbefundes bei erneut abnormalem Testergebnis erst im Immundefektzentrum statt. Hierzu werden die Eltern mit konkreten Kontaktdaten eines wohnortnahen Immundefektzentrums ausgestattet und das Zentrum wird über den zu erwartenden Patienten informiert. Die erfolgreiche Vermittlung des Neugeborenen an ein pädiatrisches Immundefektzentrum ist vom Screeninglabor bzw. dem spezialisierten Trackingzentrum zu überprüfen und zu dokumentieren. Eine Übersicht von pädiatrischen Immundefektzentren in der Bundesrepublik Deutschland kann dem FIND-ID Netzwerk für Angeborene Immundefekte (www.find-id.net) entnommen werden. Die Zentrumsauswahl sollte zunächst wohnortnah erfolgen, da bei Verdacht auf Vorliegen einer schweren T- und/oder B-Lymphopenie intensivierte Hygienemaßnahmen und ggf. eine frühzeitige, strikte Isolierung zur Vermeidung opportunistischer Infektionen unerlässlich sind. Zur Durchführung einer ggf. notwendigen Stammzelltransplantation kann eine Verlegung in ein spezialisiertes Transplantationszentrum notwendig sein, wobei nur solche Zentren ausgewählt werden sollten, die bereits Erfahrungen in der Stammzell- oder Gentherapie bei Patienten mit primären Immundefekten gesammelt haben (optimierte Konditionierungs- und Transplantationsprotokolle).

Follow-up Diagnostik

Die Folgediagnostik von Neugeborenen mit Verdacht auf Vorliegen eines schweren angeborenen Immundefektes muss gleichzeitig mehreren Anforderungen genügen. Einerseits soll das auf die ausgeprägte neonatale Defizienz autologer T- und/oder B-Lymphozyten hinweisende, wiederholt abnormale Screeningergebnis der TREC bzw. KREC Kopienzahlen im Trockenblut durch orientierende (großes Blutbild) und vertiefende zytologische Untersuchungen (Durchflusszytometrie) bestätigt werden und dies auch aus Qualitätssicherungsgründen an das zuständige Screeningzentrum zurückgemeldet werden (Abbildung 4). Andererseits sollen durch immunfunktionelle und molekulargenetische Untersuchungen Rückschlüsse auf den pathogenetischen Hintergrund jedes einzelnen Patienten in Vorbereitung einer individualisierten Therapieplanung gezogen werden. Die Notwendigkeit einer solchen patientenzentrierten Folgediagnostik begründet sich aus der erheblichen molekularen Heterogenität schwerer primärer Immundefekte mit vorwiegend „privaten“ Mutationen und dient ebenso dem internationalen Erfahrungsaustausch der therapeutischen Optionen. Hierbei sollte jegliche Folgediagnostik durch einen erfahrenen pädiatrischen Immunologen an einem Behandlungszentrum für angeborene Immundefekte veranlasst werden. Ebenso sollte die initiale klinische Untersuchung, welche in der neonatalen (präsymptomatischen) Phase schwerer angeborener Immundefekte häufig einen Normalbefund imitiert, sich auch an der AMWF Leitlinie (S2k) zur „Diagnostik von primären Immundefekten“ orientieren [1]. Weiterhin sollte die klinische Untersuchung auch die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens solcher Erkrankungen bewerten, die ebenso den Befund einer ausgeprägten neonatalen Defizienz autologer T- und/oder B-Lymphozyten im Neugeborenenscreening „nachahmen“ können, wie beispielsweise angeborene Glykosylierungsdefekte oder Mitochondriopathien [14]. Hierbei kann die Zusammenarbeit mit erfahrenen Neuropädiatern bzw. Stoffwechselexperten sinnvoll sein, da ggf. eine Verlegung in ein dahingehend spezialisiertes Zentrum erforderlich ist.

Zusammenfassung

Während das Konzept des Neugeborenenscreenings für schwere angeborene Immundefekte auf der Basis von TRECs und KRECs international noch eine Neuerung darstellt, sind die beim Tracking und der Folgediagnostik anwendbaren Strategien bereits vielfach etabliert und validiert. Allerdings erfordern die präanalytischen Herausforderungen der Untersuchung von Neugeborenenproben die Anpassung bestehender Testverfahren und diagnostischer Algorithmen. Angesichts der Notwendigkeit einer schnellstmöglich umfassenden Abklärung hinsichtlich therapeutischer Maßnahmen, erfordert die Folgediagnostik von im Screening auffälligen Neugeborenen mit Verdacht auf Vorliegen eines schweren angeborenen Immundefektes ein komplexes interdisziplinäres Zusammenwirken von Screeningzentren, immundiagnostischen und humangenetischen Laboren im Kontext mit spezialisierten Behandlungszentren für primäre Immundefekte im Sinne einer individualisierten Medizin.

Interessenkonflikt und Dank

M.B., A.P. und U.S. deklarieren keinerlei Interessenkonflikte. S.B. erhielt Unterstützung von PerkinElmer Inc. zur Durchführung von Forschungs- und Entwicklungsdienstleistungen. Die Autoren danken weiterhin für die Unterstützung durch die Jeffrey Modell Foundation, dem Sächsischen Staatsministerium für Soziales und Verbraucherschutz sowie dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF 1315883).