Volume 24, Issue 3 - Special Issue: Hippokampale Langzeitpotenzierung (LTP) – Geschichte, Gegenwart und Zukunft. Guest Editor: Klaus G. Reyman

Zusammenfassung In diesem Übersichtsartikel blicken wir auf unsere Beiträge zur Erforschung der Eigenschaften und Mechanismen der Langzeitpotenzierung (LTP) zurück und beschreiben die wichtigsten Einflüsse auf unsere Arbeit. Wir fahren dann fort abzuwägen, ob diese Forschung ihre frühen Versprechungen erfüllt hat, eine überzeugende Darstellung der synaptischen Grundlage der Gedächtnisspeicherung zu liefern.

In this review we reflect upon our contributions to the study of the properties and mechanisms of long-term potentiation (LTP) and describe some of the major influences on our work. We then go on to consider whether LTP has fulfilled its early promise of providing a compelling account of the synaptic basis of learning and memory.

Zusammenfassung Der Hippokampus unterstützt den Erwerb von sowohl räumlichen Repräsentationen als auch von langfristigem räumlichen Gedächtnis. Dies wird ermöglicht durch das Zusammenwirken dreier physiologischer Prozesse, nämlich der Organisation und dem Transfer von Informationen mittels neuronaler Oszillationen, der Erstellung von kontextabhängigen räumlichen Karten mittels Ortszellen und der langfristigen Speicherung räumlicher Lernerfahrung mittels synaptischer Plastizität. Alle drei Prozesse werden durch das glutamaterge System ermöglicht. Die Bindung von Glutamat an ionotrope Glutamatrezeptoren ermöglicht sowohl die schnelle exzitatorische synaptische Transmission (über AMPA-Rezeptoren) als auch die Initiierung einer synaptischen Langzeitspeicherung (über NMDA-Rezeptoren). Aber Glutamat bindet sich auch an metabotrope Glutamat-Rezeptoren (mGlu). Diese Rezeptoren tragen nicht nur zur Stabilität der hippokampalen Enkodierung und der Langlebigkeit der synaptischen Plastizität bei, sie können auch die synaptische Informationsspeicherung unabhängig von der Aktivierung des NMDA-Rezeptors unterstützen und sind für Erwerb und Erhalt des Langzeitgedächtnisses wichtig.

The hippocampus supports the acquisition of both spatial representations and long-term spatial memory. This is enabled by a triumvirate of physiological processes comprising information organisation and transfer by means of neuronal oscillations, creation of context-dependent spatial maps by means of place cells, and long-term storage of spatial experience by means of synaptic plasticity. All three processes are enabled by the glutamatergic system. Glutamate binding to ionotropic glutamate receptors enables both fast excitatory synaptic transmission (via AMPA receptors) and the initiation of long-term synaptic storage (via NMDA receptors). But glutamate also binds to metabotropic glutamate (mGlu) receptors. These receptors not only contribute to the stability of hippocampal encoding and the longevity of synaptic plasticity, they can also support synaptic information storage independent of NMDA receptor activation and are important for the acquisition and retention of long-term memory.

Zusammenfassung Die Gedächtnisspeicherung erfordert, zumindest teilweise, die Langzeitpotenzierung (LTP) in den Synapsen der dendritischen Dornfortsätze aufrechtzuerhalten. Benachbarte Synapsen bilden häufig funktionelle Cluster. Gegenwärtig ist noch unklar, wie sich Cluster entwickeln, warum sie für längere Zeitabschnitte stabil sind, und wie Dornfortsätze innerhalb eines Clusters interagieren. In diesem Review werden wir einen Überblick über gegenwärtige Konzepte der geclusterten Plastizität geben, und wir werden die zellulären sowie die molekularen Mechanismen diskutieren, welche für die Stabilität der Dornfortsätze und die damit verbundenen Funktionen im Kontext mit LTP relevant sein können. Wir werden den Vorschlag machen, dass die Dynamik der initial gebildeten Cluster von der Kompartimentierung der Dendriten abhängt und dass die aktivitätsabhängige Genexpression dazu kommt, um die unterschiedlichen synaptischen Gewichtungen aufrechtzuerhalten. Wir werden diskutieren, wie für das Aufrechterhalten der geclusterten Plastizität eine Interaktion erfolgt zwischen den Mechanismen des synaptischen „Tagging“ (Etikettieren), der Anwesenheit sekretorischer Organellen in den Dendriten und dem Einbau der synaptischen Skalierungsfaktoren, welche durch unmittelbar-aktivierte Gene („immediate early genes, IEG) codiert werden.

The storage of memory requires at least in part maintenance of long-term potentiation (LTP) in dendritic spine synapses. Neighboring synapses are frequently arranged into functional clusters. At present, it is still unclear how these clusters evolve, why they are stable for longer time periods and how spines interact within a cluster. In this review, we will provide an overview of current concepts of clustered plasticity and we will discuss cellular as well as molecular mechanisms that might be relevant for spine stability and associated functions in the context of LTP. We will propose that dynamics of initially formed clusters depend on compartmentalization of dendrites and that activity-dependent gene expression kicks in to preserve differences in synaptic weight. We will discuss how mechanisms of synaptic tagging, the presence of secretory organelles in dendrites and the incorporation of synaptic scaling factors that are encoded by immediate early genes interact to preserve clustered plasticity.

Zusammenfassung Die Untersuchung von Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression (LTD) in Krankheitsmodellen ermöglicht wichtige Einblicke in synaptische Dysfunktion und Umformung bei vielen neuropsychiatrischen und neurologischen Erkrankungen. Die Hemmung synaptischer Plastizität im Hippokampus durch fehlgefaltete Formen der beiden Schlüsselproteine der Alzheimer-Krankheit, Amyloid (Aβ) und Tau, liefert einen hochempfindlichen Test auf drohendes synaptisches Versagen und nachfolgende strukturelle Pathologie. Viele transgene und injektionsinduzierte Nagermodelle zeigen eine schnelle und andauernde Hemmung von LTP und manchmal entgegengesetzte Effekte von Aβ und Tau auf LTD. Interessanterweise sind sowohl intrazelluläre als auch extrazelluläre Wirkungen dieser Proteine beteiligt. Gegenwärtig werden sowohl diese Proteine als auch deren synaptotoxische Wirkungen erforscht, um die Verschiebung von physiologischer zu pathologischer Plastizität bei der frühen Alzheimer-Krankheit zu korrigieren.

The study of long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) in disease models provides essential mechanistic insight into synaptic dysfunction and remodelling in many neuropsychiatric and neurological illnesses. The ability of misfolded forms of the two key proteins of Alzheimer’s disease, amyloid ß (Aß) and the microtubule binding tau to disrupt hippocampal synaptic plasticity, engender highly sensitive litmus tests of impending synaptic failure and subsequent structural pathology. Many transgenic and injection-induced rodent models show rapid and persistent inhibition of LTP, and sometimes opposing effects of Aß and tau on LTD. Intriguingly, both intracellular and extracellular actions of these proteins are implicated. Both directly targeting these proteins and abrogating their synaptotoxic actions are being explored to redress the insidious shift from physiological to pathological plasticity in early Alzheimer’s disease.

Zusammenfassung Mithilfe des Patch clamp-Verfahrens können die molekularen Prozesse, die der Langzeitpotentierung (LTP) und der Langzeitdepression (LTD) zugrunde liegen, auf der Ebene eines einzelnen postsynaptischen Neurons (Nervenzelle) in akut isolierten Gehirnschnitten untersucht werden. Über die in der Ableitelektrode enthaltene Pipettenlösung können dabei Inhibitoren intrazellulärer Prozesse in das postsynaptische Neuron eingebracht werden, um so die an der synaptischen Plastizität beteiligten Signalwege zu identifizieren. Zur Untersuchung der synaptischen Plastizität wurden in den letzten Jahren zunehmend Protokolle herangezogen, die durch eine minimale Anzahl von synaptischen Stimulationen mit niedriger Frequenz robuste LTP oder LTD auslösen. Zu diesen Stimulationsmustern gehört die sogenannte Spike timing-dependent plasticity (STDP). Sie kann durch wiederholtes nahezu gleichzeitiges Feuern von Aktionspotenzialen (APs) im präsynaptischen und im nachgeschalteten postsynaptischen Neuron induziert werden, wenn diese APs mit einer kurzen zeitlichen Verzögerung von ca. 5–20 ms ausgelöst werden. Während „Vorwärtspaarungen“ mit kurzem positiven Zeitversatz (erst prä- dann postsynaptisches AP) LTP auslösen, führt „Rückwärtspaarung“ (erst post- dann präsynaptisches AP) zu LTD. Zusätzlich zur Abfolge (vorwärts oder rückwärts) und der zeitlichen Verzögerung der APs, ist die Wirkung von neuromodulatorischen Transmittern (z. B. Dopamin, Acetylcholin, Noradrenalin) und die synaptische Freisetzung von intrazellulären Mediatoren der synaptischen Plastizität (z. B. BDNF, Endocannabinoide) kritisch an der Regulation von STDP-Protokollen beteiligt. In diesem Übersichtsartikel fokussieren wir uns auf die Rolle dieser Mediatoren und Modulatoren bei durch STDP ausgelösten synaptischen Plastizitätsphänomenen.

Using patch clamp recordings in acutely isolated brain slices allows to investigate molecular processes that are involved in long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) at the level of a single postsynaptic neuron. Via the pipette solution in the recording pipette, it is possible to apply inhibitors of signaling cascades selectively into the postsynaptic neuron to unravel the molecular mechanisms of synaptic plasticity. In recent years, LTP research has been increasingly focused on induction protocols for LTP and LTD that rely on a minimal number of repeated synaptic stimulations at low frequency to induce synaptic plasticity. This is where spike timing-dependent plasticity (STDP) comes into play. STDP can be induced by repetitive pairings of action potential firing in presynaptic (first neuron) – and postsynaptic (second synaptically connected) neurons, that occurs with a delay of roughly 5–20 ms in forward or backward manner. While forward pairing with short positive time delays (“pre before post”) leads to LTP, backward pairing (“post before pre”) leads to LTD. In addition to the exact sequence and timing of pre- and postsynaptic spiking, the presence of neuromodulatory transmitters in the extracellular space (e. g., dopamine, acetylcholine, noradrenaline) and the synaptic release of intercellular mediators of synaptic plasticity (e. g., BDNF, endocannabinoids) critically regulate the outcome of STDP protocols. In this review we focus on the role of these mediators and modulators of synaptic plasticity in STDP.