Band 27, Heft 3

Zusammenfassung Für einige lysosomale Speicherkrankheiten steht eine Enzymersatz-Therapie zur Verfügung oder wird derzeit entwickelt. Um zu erreichen, dass intravenös applizierte Enzyme das Zentralnervensystem erreichen, werden Methoden entwickelt, durch Modifizierung der Enzyme oder durch Anwendung von Nanopartikeln die Bluthirnschranke zu überwinden. Eine andere Therapie-Option besteht in der Anwendung von Substrathemmern, die für den M. Gaucher und den M. Niemann-Pick Typ C eingesetzt werden. Derzeit werden Chaperone für verschiedene lysosomale Speicherkrankheiten entwickelt, die jedoch den Nachteil haben, dass sie nur bei bestimmten Mutationen eingesetzt werden können. „Read-Through“ Substanzen werden lediglich bei Vorliegen einer Nonsense-Mutation wirksam sein können. Auf dem Gebiet der lysosomalen Speicherkrankheiten wird eine Gen-Therapie derzeit nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt. Bevor dieses Behandlungs-Prinzip breite Anwendung finden kann, sollten jedoch noch Fragen zum Beispiel bezüglich der Langzeit-Sicherheit, der möglichen Immun-Reaktion und der Organ-Spezifität des für die Insertion verwendeten Vektors beantwortet werden. Um eine Behandlung einleiten zu können, bevor irreversible Organschäden auftreten, ist in vielen Ländern ein Neugeborenen-Screening für lysosomale Speicherkrankheiten eingeführt worden. Da jedoch damit mehr Mutationsträger diagnostiziert wurden als auf Grund epidemiologischer Untersuchungen zu erwarten war, muß angenommen werden, dass auch sehr leicht betroffene Patienten damit erfaßt werden. Eine sichere Aussage über den zu erwartenden Schweregrad kann jedoch auch durch eine Gen-Analyse nicht gemacht werden, so dass eine Therapie-Entscheidung im Einzelfall eventuell sehr schwierig ist. Für dieses Dilemma ist bisher noch keine Lösung gefunden worden.

Zusammenfassung Monogene Stoffwechselkrankheiten werden rezessiv, x-chromosomal oder dominant vererbt und stellen für die Mehrzahl konkret oder potenziell betroffener Personen (Patienten, Eltern, Verwandte), aber auch für medizinische und paramedizinische Berufe wenig bis völlig unbekannte Diagnosen dar. Sie sind einzeln selten (mit Prävalenzen zwischen 1:1.000.000 und 1:7000), insgesamt jedoch relativ häufig (ca. 1:800). Zur Erklärung reicht selbst das Standardvokabular der Sprache bildungsnaher Menschen nicht aus. Besondere Anforderungen stellt die Erstinformation nach Diagnosestellung, da bei Krankheiten vom Intoxikationstyp sofort mit der Behandlung begonnen werden muss. Vorhersagen des metabolischen bzw. klinischen Phänotyps auf der Basis des Genotyps sind in der Regel statistischer Natur. Individualprognosen können, wenn überhaupt, meist nur aus dem Verlauf des Phänotyps abgeleitet werden. Adäquate Aufklärung und Beratung ist nicht zuletzt deshalb notwendig, weil die Behandlung von den Familien bzw. Patienten meist lebenslang selbst durchgeführt werden muss und sich im Verlauf stets neue Fragen und Anforderungen zur weiteren Diagnostik und Therapie ergeben. Im Falle einer Schwangerschaft zum Schutz des ungeborenen Kindes notwendige intensivierte Therapien müssen bereits präkonzeptionell eingeübt werden. Die Aufklärung und Beratung von Patienten und deren Familien sollte in enger Kooperation von Stoffwechselmedizinern und Humangenetikern unter Verwendung von anschaulichen grafischen und schriftlichen Materialien unterstützt und diese den Ratsuchenden anschließend ausgehändigt werden.

Zusammenfassung Mitochondriopathien sind eine klinisch, biochemisch und genetisch ausgesprochen heterogene Krankheitsgruppe mit Mutationen in mehr als 250 Genen, wobei ein Teil davon im mitochondrialen Genom liegt, der Großteil aber im Kerngenom. Die Verteilung der Mutationen auf eine derart große Anzahl an Genen verschaffte den Mitochondriopathien eine Vorreiterrolle bei der Einführung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) in die klinische Praxis, wobei die Exomsequenzierung zurzeit die Methode der Wahl darstellt. Die Bedeutung der funktionellen Tests, vor allem der biochemischen Messung von frischen oder gefrorenen Biopsieproben und der histologischen Untersuchung, bleibt bestehen, in vielen Fällen rücken diese Analysen aber an die zweite Stelle. Diese Analysen sind vor allem zur Bestätigung der genetischen Ergebnisse häufig unerlässlich und bei Akutpatienten weiterhin als initiale bzw. parallele Untersuchung zu wählen. Es ist auch darauf zu achten, dass Mutationen gewebespezifisch auftreten können, vor allem Mutationen der mitochondrialen DNA sind im Blut nicht immer nachweisbar. Die Therapie von Mitochondriopathien ist nach wie vor meist auf eine symptomatische Behandlung begrenzt, nur bei wenigen, vor allem bei cofaktorabhängigen Erkrankungen konnten bisher gute Therapieeffekte erzielt werden. Erfreulich ist die Entwicklung zahlreicher neuer Therapieansätze, die sich Fortschritte in der Proteinersatz- und Gentherapie zunutze machen. Besondere Aufmerksamkeit hat in jüngster Vergangenheit die Option der Spende von Eizellmitochondrien erhalten, eine in Großbritannien kürzlich zugelassene Methode zur Prävention der Vererbung von Mutationen der mitochondrialen DNA.

Zusammenfassung Klinisches Bild, Diagnose und Therapie der erblichen Stoffwechselkrankheiten lassen sich am besten aus den spezifischen betroffenen Stoffwechselwegen ableiten, welche durch die einzelne, meist enzymatische Störung betroffen sind. Dabei lassen sich die Störungen des Intermediärstoffwechsels, welche den Stoffwechsel der Aminosäuren, Kohlenhydrate und Fettsäuren sowie den mitochondrialen Energiestoffwechsel betreffen, von anderen Stoffwechselstörungen abgrenzen. Die Intermediärstoffwechselstörungen zeigen meist eine Manifestation erst nach der Geburt, nicht selten akute Stoffwechselentgleisungen, und können oft durch metabolische Interventionen behandelt werden. Sie werden durch die üblichen klinisch-chemischen Basisuntersuchungen und einige selektive Screeninganalysen erfasst, die allgemein unter dem Begriff „Stoffwechseldiagnostik“ subsumiert werden. Die anderen Stoffwechselkrankheiten verursachen sehr unterschiedliche, oft für den betroffenen Stoffwechselweg typische klinische Symptome und können vielfach durch Screeningtests nachgewiesen werden, die spezifisch angefordert werden müssen. Die verschiedenen Krankheitsgruppen mit den wichtigsten einzelnen Störungen werden in dem vorliegenden Artikel zusammenfassend dargestellt.

Zusammenfassung Dank des medizinischen Fortschritts erleben zunehmend mehr Kinder mit chronischen Erkrankungen das Erwachsenenalter. Patienten mit angeborenen Stoffwechselkrankheiten stellen nur eine, jedoch in ihrer Größe und Problematik besondere Gruppe heranwachsender Patienten dar. Allerdings fehlen vielfach begleitende Strukturen im Gesundheitssystem, um eine erfolgreiche Transition zu ermöglichen. Dies kann zu erheblicher Beeinträchtigung der Gesundheit der Betroffenen führen. Der Artikel beschreibt den Transitionsprozess des gesunden Adoleszenten zum jungen Erwachsenen sowie die Schwierigkeiten dieses Prozesses für chronisch kranke junge Menschen mit erhöhtem Bedarf an Gesundheitsbetreuung, die zusätzlich den Übergang aus der pädiatrischen Medizin in die Erwachsenenmedizin zu bewältigen haben.