Band 21, Heft 4

Zusammenfassung Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Sie wird durch Mutationen im NF1 -Gen auf Chromosom 17q11.2 verursacht. Sie zeigt volle Penetranz, d. h. jeder, der eine Mutation trägt, weist Merkmale der Krankheit auf, jedoch mit z. T. erheblich variabler Expressivität. NF1 ist gekennzeichnet durch die namensgebenden Neurofibrome, bei welchen es sich um gutartige Tumoren der Nervenscheiden handelt. Zu den häufig primär auftretenden Symptomen zählen Pigmentierungsanomalien der Haut, wie Café-au-Lait-Flecken, axilläres bzw. inguinales Freckling, sowie Lisch-Knötchen der Iris. NF1 gehört zur Gruppe der hereditären Tumorerkrankungen. Betroffene weisen ein erhöhtes Risiko auf, an bestimmten NF1-assoziierten Tumoren zu erkranken, die durch eine biallelische Inaktivierung des NF1 -Tumorsuppressorgens und aberrante RAS-Signaltransduktion entstehen. In den letzten Jahren sind signifikante Fortschritte bei der Identifizierung und Behandlung der NF1-assoziierten klinischen Symptome sowie in der Entwicklung neuer Therapieansätze zu verzeichnen.

Zusammenfassung Ichthyosen umfassen eine ätiologisch heterogene Gruppe von genetisch bedingten Verhornungsstörungen, die die gesamte Haut betreffen und durch Hyperkeratose und/oder sichtbare Schuppung charakterisiert sind. Die Grundlagenforschung der vergangenen Jahre führte zur genetischen Aufklärung fast aller Ichthyoseformen und verbesserte die diagnostischen Möglichkeiten enorm. Hilfreiche Anlaufstellen für Ärzte und Patienten in Deutschland bieten das Netzwerk für Ichthyosen und verwandte Keratinisierungsstörungen (NIRK, www.netzwerk-ichthyose.de) und die Selbsthilfe Ichthyose e. V. (www.ichthyose.de) an. Im August 2009 wurde die weltweit erste Ichthyosekonsensusklassifikation verabschiedet. Deren Nosologie orientiert sich am klinischen Erscheinungsbild, berücksichtigt aber gleichzeitig die pathogenetischen Aspekte. Die grundlegende Einteilung basiert auf der Unterscheidung von syndromalen und nichtsyndromalen Formen. Bislang kontroverse Krankheitsnamen wurden neu definiert: Ichthyosen, die durch Keratinmutationen bedingt sind, werden unter dem neuen Überbegriff keratinopathische Ichthyose (KPI) geführt. Hierunter fallen die epidermolytische (Mutation in Keratin 1 oder 10) und die superfizielle epidermolytische Ichthyose (Keratin 2). Die Bezeichnung autosomal-rezessive kongenitale Ichthyose (ARCI) wird als ein Überbegriff für Harlekin-Ichthyose und für die Gruppe der lamellären Ichthyose und kongenitalen ichthyosiformen Erythrodermie verwendet. Die internationale Klassifikation soll als Referenz für zukünftige Untersuchungen der Erkrankungen dienen, z. B. bei Studien zur weiteren Genotyp-Phänotyp-Korrelation.

Zusammenfassung In den letzten Jahren wurden Hautmodelle besonders für die Behandlung von Verbrennungsopfern, aber auch zur molekularen und zellbiologischen Aufklärung von dermatologischen und immunologischen Erkrankungen und Untersuchung von Kosmetika und Pharmaka entwickelt. Kommerzielle Modelle, als alternative Methode für Tierversuche in der kosmetischen und chemischen Industrie entwickelt, sind vielfältig erhältlich und entsprechend den Richtlinien von OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) und ECVAM (European Centre for the Validation of Alternative Methods) validiert. Hautmodelle beinhalten 2 Kompartimente, ein Dermisäquivalent, welches meist aus Typ-I-Kollagen und darin enthaltenen Fibroblasten besteht, und ein voll differenzierbares Epidermisäquivalent. Bis heute existieren nur wenige Hautmodelle, die spezifische monogene Hautkrankheiten simulieren oder in der Haut sichtbare Krankheitszeichen einer systemischen Autoimmunerkrankung darstellen. Wir haben kürzlich ein solches Modell für kongenitale Ichthyosen entwickelt, das hinsichtlich seiner physikalischen, physiologischen und zellbiologischen Eigenschaften validiert wird und zur Erprobung neuer Therapien geeignet ist.

Zusammenfassung Psoriasis vulgaris (PsV) ist eine chronische, entzündliche Hauterkrankung mit einer multifaktoriellen Vererbung. Nachdem der stärkste genetische Risikofaktor, das HLA-Cw0602-Allel (bzw. ein Allel in starkem Kopplungsungleichgewicht), insbesondere für die frühere Manifestationsform (<40. Lebensjahr), schon seit langem bekannt ist, konnten innerhalb der letzten beiden Jahre durch genomweite Assoziationsstudien sowie Untersuchungen von Kopienzahlveränderungen zahlreiche weitere Suszeptibilitätsfaktoren identifiziert werden. Zu den am besten replizierten Befunden zählen Varianten in 3 Genen des Interleukin-23-Rezeptor-Signalwegs. Außerdem konnten mehrere Gene des NFκB-Signalwegs (nukleärer Faktor κB) sowie ein Gen, dessen Produkt immunmodulatorisch in der TH2-Zell-vermittelten (TH-Zelle: T-Helfer-Zelle) Antwort wirkt, identifiziert werden. Neben dieser Bestätigung von PsV als einer immunologisch bedingten Erkrankung weisen mit PsV assoziierte Kopienzahlveränderungen auf eine zusätzliche zugrunde liegende Barrierestörung hin. Dies sind zum einen eine reduzierte Kopienzahl zweier epidermal exprimierter Gene des Clusters der Late-cornified-Envelope-Gene auf Chromosom 1q und zum anderen eine erhöhte Kopienzahl eines β-Defensin-Clusters auf Chromosom 8p.

Zusammenfassung Die androgenetische Alopezie (AGA, erblich- bzw. hormonbedingter Haarausfall [MIM 109200; MIM 300710; MIM 612421]) ist die häufigste Form des Haarverlusts beim Menschen, wobei die Prävalenz stark altersabhängig ist. Im Alter von über 70 Jahren sind über 80% der europäischen Männer betroffen, bei Frauen liegt die AGA-Häufigkeit mit 30–40% deutlich niedriger. Die AGA führt, v. a. bei betroffenen Frauen, zu einer erheblichen psychologischen Belastung und entfaltet dabei Krankheitswert. Der Haarverlust geht auf einen veränderten Haarzyklus und eine Miniaturisierung des Haarfollikels zurück. Die Pathogenese ist androgenabhängig, und die genetische Anlage ist wesentliche Voraussetzung für den Phänotyp. In mehreren Studien konnten der Androgenrezeptor-/Ektodysplasin-A2-Rezeptor( EDA2R )-Locus auf dem X-Chromosom als stärkster beitragender Faktor und durch genomweite Assoziationsuntersuchungen ein weiterer Locus auf Chromosom 20p11 identifiziert werden. Das zum Assoziationssignal nächstgelegene in der Kopfhaut exprimierte Gen ist „paired box 1“ ( PAX1 ). Zwischen PAX1 und dem Androgensignalweg gibt es keine offensichtliche Verbindung, jedoch sind die dem Assoziationssignal auf Chromosom 20p11 zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse noch nicht geklärt. Bis heute ermöglichen die zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapien der AGA bestenfalls ein Aufhalten des Haarverlusts. Mit der Identifizierung der AGA-assoziierten Gene und der Aufklärung ihrer Funktionen wird man die biologischen Ursachen der AGA schrittweise erschließen. Damit ist die Hoffnung auf die Entwicklung neuer Therapien verbunden.

Zusammenfassung Das atopische Ekzem (AE) – auch atopische Dermatitis – ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Haut, zu deren Charakteristika starker Juckreiz, eine gestörten Hautbarriere und die Bildung von IgE-Antikörpern (Immunglobulin E) gegen Umweltallergene zählen. Das AE ist eine multifaktoriell-polygene Erkrankung, die genetische Prädisposition und der Einfluss von Umweltfaktoren gelten seit langem als entscheidende Auslöser. Dennoch stellt die Aufdeckung der Krankheitsursachen aufgrund der Vielzahl der beteiligten Gene und Umwelteinflüsse sowie deren möglicher Interaktionen eine enorme Herausforderung für die Wissenschaft dar. Der vorliegende Beitrag gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Genetik des AE, über jüngste Erfolge und mögliche Probleme. Vor allem die Identifizierung einer genetischen Ursache des Hautbarrieredefekts hat unser Verständnis des AE in den letzten Jahren entscheidend vorangebracht und könnte zu neuen Ansätzen in dessen Prävention und Therapie führen.

Zusammenfassung Die monogen vererbten isolierten Alopezien umfassen eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Formen von Haarlosigkeit/-verlust. Die klinische Unterteilung der isolierten Alopezien erfolgt nach Erkrankungsbeginn, betroffenen Regionen und Struktur des Haarschafts. Frauen und Männer sind gleichermaßen betroffen, die Vererbung ist autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv. Seit der Identifizierung des Keratingens KRT86 als Ursache für die so genannte Monilethrix im Jahr 1997 konnten in der letzten Dekade Mutationen in 9 weiteren Genen für verschiedene Formen isolierter Alopezien identifiziert werden, darunter weitere Keratingene ( KRT81 und KRT83 ) für die Monilethrix, das Hairless-Gen für die Atrichia congenita/papuläre Atrichie, das Corneodesmosingen für die autosomal-dominante Form der Hypotrichosis simplex sowie die Gene Desmoglein 4, Lipase H und der G-Protein gekoppelte Rezeptor P2RY5 ( LPAR6 ) für autosomal-rezessive Formen der Hypotrichose. Molekulargenetische und pathophysiologische Untersuchungen dieser seltenen Haarentwicklungsstörungen trugen entscheidend dazu bei, grundlegende Mechanismen des Haarausfalls und somit auch physiologische Mechanismen des Haarwachstums besser zu verstehen.

Zusammenfassung Bei epidermaler Fragilität führen geringfügige Verletzungen zur Blasenbildung der Haut und der hautnahen Schleimhäute. Verantwortlich für die Fragilität sind Mutationen in Genen, die Proteine der epidermalen und dermo-epidermalen Adhäsion kodieren. Die meisten Erkrankungen werden in der Gruppe der Epidermolysis bullosa zusammengefasst und sind sowohl klinisch als auch genetisch heterogen. Bei Neugeborenen und Kleinkindern, aber auch bei vielen erwachsenen Patienten kann der Subtyp der Epidermolysis bullosa aufgrund des Phänotyps nicht diagnostiziert werden. Die genaue Diagnosestellung ist nur durch spezifische Laboruntersuchungen, wie das Immunfluoreszenzmapping, die Elektronenmikroskopie und die Mutationsanalyse möglich. Die Behandlung ist symptomatisch und basiert auf allgemeinem Wundmanagement, während bei den schweren Formen mit Multisystembeteiligung interdisziplinäre medizinische Betreuung notwendig ist. Die neuen Erkenntnisse über molekulare Grundlagen und Pathomechanismen der Epidermolysis bullosa ermöglichen die Entwicklung neuartiger molekularen Therapien.

Zusammenfassung Neurofibromatose Typ 2 (NF2) ist eine genetische Erkrankung, die autosomal-dominant vererbt wird und durch multiple Tumoren des Nervensystems gekennzeichnet ist. Bilaterale vestibuläre Schwannome, bekannt als Akustikusneurinome, sind das Hauptmerkmal der Erkrankung und treten bei etwa 90% der Betroffenen auf. Sie beeinträchtigen das Hörvermögen der Patienten und führen nicht selten zur Ertaubung. Ebenso häufig (>90%) treten bei NF2 spinale Tumoren (Schwannome, Meningiome und Ependymome) auf, die in etwa 1/3 der Fälle zu neurologischen Defiziten führen. Daneben finden sich zerebrale Schwannome und Meningiome als typische NF2-assoziierte Tumormanifestationen. Ferner kennzeichnen Polyneuropathie und okuläre Abnormalitäten das Krankheitsbild. Die genetische Ursache der NF2 ist eine heterozygote Inaktivierung des NF2 -Tumorsuppressorgens, welches auf Chromosom 22q lokalisiert ist. Die Inzidenz der NF2 beträgt etwa 1:25.000 Geburten, wobei 50–80% der Patienten keine familiäre Belastung aufweisen. Bei Patienten mit Neumutationen (de novo) wurde eine Mosaikbildung mit überraschend hoher Frequenz (25–30%) nachgewiesen. Der vorliegende Beitrag beschreibt Klinik und Genetik der NF2 sowie aktuelle Entwicklungen in der medikamentösen Therapie.