Band 1, Heft 3

Background This article is focused on the understanding of the key points and their importance and impact on the future of early disease predictive models, accurate and fast diagnosis, patient management, optimise treatment, precision medicine, and allocation of resources through the applications of Big Data (BD) and Artificial Intelligence (AI) in healthcare. Content BD and AI processes include learning which is the acquisition of information and rules for using the information, reasoning which is using rules to reach approximate or definite conclusions and self-correction. This can help improve the detection of diseases, rare diseases, toxicity, identifying health system barriers causing under-diagnosis. BD combined with AI, Machine Learning (ML), computing and predictive-modelling, and combinatorics are used to interrogate structured and unstructured data computationally to reveal patterns, trends, potential correlations and relationships between disparate data sources and associations. Summary Diagnosis-assisted systems and wearable devices will be part and parcel not only of patient management but also in the prevention and early detection of diseases. Also, Big Data will have an impact on payers, devise makers and pharmaceutical companies. BD and AI, which is the simulation of human intelligence processes, are more diverse and their application in monitoring and diagnosis will only grow bigger, wider and smarter. Outlook BD connectivity and AI of diagnosis-assisted systems, wearable devices and smartphones are poised to transform patient and to change the traditional methods for patient management, especially in an era where is an explosion in medical data.

Resumen Objetivos Este artículo aborda los aspectos clave e impacto de aplicar el big data y la inteligencia artificial para optimizar los modelos de detección temprana, el diagnóstico preciso y rápido, el manejo de pacientes, los tratamientos, la medicina de precisión, y la distribución de recursos. Contenido Los procesos de big data e inteligencia artificial incluyen el aprendizaje automático, el razonamiento basado en unas reglas para obtener conclusiones aproximadas o definitivas, y la autocorrección. Estos procesos mejorarían la detección de enfermedades, enfermedades raras, toxicidades, e identificarían las causas del infradiagnóstico. El big data combinado con la inteligencia artificial (IA), el aprendizaje automático (AA), la computación, la construcción de modelos predictivos y la combinatoria, se emplean para interrogar computacionalmente datos estructurados y no estructurados para detectar patrones, tendencias, y posibles correlaciones y relaciones entre diversas fuentes de datos. Resumen Los sistemas de diagnóstico asistido y los dispositivos de salud portátiles no solo se emplearán para el manejo de pacientes, sino también para la prevención y detección temprana de enfermedades. El big data también tendrá un impacto para las aseguradoras, fabricantes de dispositivos y compañías farmacéuticas. El big data y la Inteligencia Artificial se han diversificado, tienen multitud de aplicaciones y su uso para el seguimiento y diagnóstico se extenderá. Perspectivas El big data , la conectividad, y la IA de los sistemas de diagnóstico asistido, así como los dispositivos de salud portátiles y los smartphones transformarán los métodos tradicionales de manejo de pacientes en la era de la explosión de la información médica.

The term liquid biopsy is used in contraposition to the traditional “solid” tissue biopsy. In the oncology field it has opened a new plethora of clinical opportunities as tumor-derived material is shedded into the different biofluids from where it can be isolated and analyzed. Common biofluids include blood, urine, saliva, cerebrospinal fluid (CSF), pleural effusion or bile. Starting from these biological specimens several analytes can be isolated, among which we will review the most widely used: circulating tumor cells (CTCs), circulating tumor DNA (ctDNA), circulating tumor RNA (ctRNA), proteins, metabolites, and exosomes. Regarding the nature of the biomarkers it will depend on the analyte, the type of tumor and the clinical application of the liquid biopsy and it includes, somatic point mutations, deletions, amplifications, gene-fusions, DNA-methylated marks, tumor-specific miRNAs, proteins or metabolites. Here we review the characteristics of the analytes and the methodologies used for their isolation. We also describe the applications of the liquid biopsy in the management of patients with cancer, from the early detection of cancers to treatment guidance in patients with advanced tumors. Finally, we also discuss some current limitations and still open questions.

Resumen El término “biopsia líquida” se emplea en contraposición a la tradicional biopsia “sólida” de tejido. Esta técnica permite analizar y aislar el material tumoral presente en fluidos biológicos, lo cual podría abrir un amplio abanico de usos clínicos en el área de la oncología. Entre los fluidos biológicos se encuentran la sangre, la orina, la saliva, el líquido cefaloraquídeo (CSF), el líquido de derrame pleural o la bilis. En estas muestras biológicas se pueden aislar diversos analitos, de los cuales revisaremos los más relevantes en este trabajo: células tumorales circulantes (CTC), ADN tumoral circulante (ctDNA), proteínas, metabolitos y exosomas. Los biomarcadores que se analizarán dependen del analito, el tipo de tumor y la aplicación clínica, e incluyen mutaciones somáticas, deleciones, amplificaciones, fusiones génicas, marcas de metilación de ADN, miRNA específicos, proteínas y metabolitos. En esta revisión se ofrece una descripción general de las características de los analitos y las diferentes metodologías empleadas para su aislamiento. Así mismo, se describen las aplicaciones de la biopsia líquida en el manejo de los pacientes oncológicos, desde la detección temprana del cáncer a la monitorización de la repuesta a terapia en el cáncer avanzado. Finalmente, también se abordan las limitaciones y cuestiones aún por resolver en relación a esta herramienta.

Biological variation (BV) has multiple applications in a variety of fields of clinical laboratory. The use of BV in statistical modeling is twofold. On the one hand, some models are used for the generation of BV estimates (within- and between-subject variability). Other models are built based on BV in combination with other factors to establish ranges of normality that will help the clinician interpret serial results for the same subject. There are two types of statistical models for the calculation of BV estimates: A. Direct methods, prospective studies designed to calculate BV estimates; i. Classic model: developed by Harris and Fraser, revised by the Working Group on Biological Variation of the European Federation of Laboratory Medicine. ii. Mixed-effect models. iii. Bayesian model. B. Indirect methods, retrospective studies to derive BV estimates from large databases of results. Big data. Understanding the characteristics of these models is crucial as they determine their applicability in different settings and populations. Models for defining ranges that help in the interpretation of individual serial results include: A. Reference change value and B. Bayesian data network. In summary, this review provides an overview of the models used to define BV components and others for the follow-up of patients. These models should be exploited in the future to personalize and improve the information provided by the clinical laboratory and get the best of the resources available.

Resumen La variación biológica (VB) tiene múltiples aplicaciones en diversos campos del laboratorio clínico. Hay dos formas de relacionar el concepto de VB y los modelos estadísticos. Por un lado existen modelos para el cálculo de estimados de VB (intra e inter individual) y por otro, existen modelos que tienen en cuenta la VB y otros factores para la definición de rangos que ayudan a la interpretación de resultados seriados en un mismo individuo. Dentro de los modelos estadísticos dirigidos al cálculo de los estimados de VB existen dos tipos: A. Métodos directos. Estudios prospectivos, diseñados exclusivamente para el cálculo de estimados de VB: i. Modelo clásico: desarrollado por Harris y Fraser, revisado por EFLM-BVWG. ii. Modelos de efectos mixtos iii. Modelo bayesiano. B. Métodos indirectos. Estudios retrospectivos basados en extraer estimados de VB a partir de resultados que provienen de grandes bases de datos. Big-data. Ambos tipos presentan una serie de características que es importante conocer porque pueden condicionar su aplicabilidad en diferentes situaciones o poblaciones. Entre los modelos para definir rangos que ayudan a la interpretación de resultados seriados en un individuo encontramos: A. Valor de referencia del cambio (VRC). B. Red de datos bayesiana. En resumen, esta revisión pretende dar un enfoque general sobre los modelos para definir los componentes de VB así como otros para aplicarlos en el seguimiento de pacientes, que deberían ser explorados en el futuro para personalizar y mejorar la información aportada por el laboratorio clínico, aprovechando al máximo los recursos disponibles.

In this paper, the scientific societies SEGO, SEQC ML and AEDP provide a series of consensus-based recommendations for prenatal screening and diagnosis of genetic abnormalities. A set of evaluation indicators are also proposed as a means to improve the quality of the biochemical, ultrasound, and genetic processes involved in prenatal screening and diagnosis of genetic anomalies. Some recommendations are also proposed in relation to invasive prenatal diagnostic procedures, more specifically regarding sample collection and genetic testing. The purpose of this proposal is to unify performance criteria and quality indicators at national level, with audits performed on a regular basis. It is strongly recommended that a national prenatal screening strategy be established and provided with the resources necessary to evaluate the performance of quality indicators and diagnostic procedures under the supervision of health authorities. Protocols should be revised on a regular basis to consider the incorporation of new cost-effective technologies.

Resumen El objetivo de este trabajo es difundir las recomendaciones del consenso entre las sociedades científicas SEGO, SEQC ML y AEDP sobre cribado y diagnóstico prenatal de anomalías genéticas, así como una propuesta de indicadores de evaluación, desde una perspectiva de mejora de cada uno de los procesos que constituyen el campo de aplicación de las estrategias actuales de cribado: bioquímico, ecográfico y genético. Asimismo, se recogen recomendaciones relacionadas con los procesos invasivos de diagnóstico prenatal, incluyendo tanto las técnicas de recogida de muestra como las aplicables a su posterior análisis genético. Perspectiva : Se propone unificar criterios e indicadores a nivel nacional, con evaluaciones periódicas. Asimismo, sería muy recomendable establecer una estrategia de cribado prenatal a nivel nacional, dotada con recursos que aseguren la auditoría periódica de dichos indicadores y de los procedimientos diagnósticos, con supervisión por las administraciones sanitarias. Los protocolos deberían ser revisados periódicamente para adaptarse a nuevas tecnologías coste-efectivas.

Objectives Multiple myeloma (MM) is one of the hematologic malignancies with a greater delay in diagnosis. Laboratories receive numerous MM screening test requests without a specific suspicion, which entails a substantial workload and reduces the efficiency of laboratories. Objective: to increase the efficacy of MM screening protocols. Methods The results of serum protein electrophoresis (SPEP), serum protein immunofixation electrophoresis (SIFE), urine protein immunofixation electrophoresis, and serum free light chain assays of 75 patients with MM, three with amyloidosis, and a patient with solitary plasmocytoma were collected. The frequency of a set of biochemical alterations in these patients was compared with that in controls (n=120). A validation of the screening algorithm was carried out in 261 consecutive patients with a clinical or analytical suspicion of MM. Results SPEP+SFLC or SIFE+SFLC (98% sensitivity) were the screening algorithms with the highest sensitivity. Prospectively, the SPEP + SFLC detected 27 of the 28 confirmed cases of MG and saved 15 h of work. Alterations in five of the six parameters studied were more frequent in the study group, with a cumulative value of ≥3 parameters altered (61.1 vs. 1.7%) (positive predictive value: 85%; negative predictive value: 94%). Conclusions The SPEP+SFLC screening protocol demonstrated the highest sensitivity and was the least time-consuming protocol. In addition, this protocol improves diagnostic sensitivity and laboratory performance.

Resumen Objetivos El mieloma múltiple (MM) es una de las malignidades hematológicas con más retraso en el diagnóstico. Frecuentemente, llegan al laboratorio peticiones de técnicas de detección de MM sin sospecha específica generando mucha carga de trabajo y baja eficiencia. Objetivo: aumentar la eficiencia de aplicación de los protocolos de cribado del MM. Métodos Recopilación de resultados de electroforesis (EPS) e inmunofijación en suero (IFS) y orina (IFO), y de cadenas ligeras libres en suero (CLLS) de 75 pacientes de MM al diagnóstico, 3 amiloidosis y un plasmocitoma solitario. Recopilamos las alteraciones analíticas presentes en estos pacientes vs población control (n.=120). Validación del algoritmo de cribado en 261 pacientes consecutivos con sospecha clínica o analítica de MM. Resultados Algoritmos de cribado más sensibles: EPS + CLLS o IFS + CLLS (98% de sensibilidad). Prospectivamente, el protocolo EPS + CLLS detectó 27 de las 28 gammapatia monoclonal (GM) diagnosticadas y ahorró 15 h laborales. Frecuencia de resultados analíticos alterados, 5 de los 6 parámetros eran más frecuentes en el grupo a estudio, acumulando ≥3 parámetros alterados el 61,1% vs. el 1,7% de la población control (Valor predictivo positivo: 85%; Valor predictivo negativo: 94%). Conclusiones El protocolo de cribado EPS + CLLS fue el más sensible y menos laborioso. Además, permitió mejorar la sensibilidad diagnóstica y la eficiencia de trabajo.

Objectives Numerous biological variation (BV) studies have been performed over the years, but the quality of these studies vary. The objectives of this study were to perform a systematic review and critical appraisal of BV studies on glycosylated albumin and to deliver updated BV estimates for glucose and HbA 1c , including recently published high-quality studies such as the European Biological Variation study (EuBIVAS). Methods Systematic literature searches were performed to identify BV studies. Nine publications not included in a previous review were identified; four for glycosylated albumin, three for glucose, and three for HbA 1c . Relevant studies were appraised by the Biological Variation Data Critical Appraisal Checklist (BIVAC). Global BV estimates were derived by meta-analysis of BIVAC-compliant studies in healthy subjects with similar study design. Results One study received BIVAC grade A, 2B, and 6C. In most cases, the C-grade was associated with deficiencies in statistical analysis. BV estimates for glycosylated albumin were: CV I =1.4% (1.2–2.1) and CV G =5.7% (4.7–10.6), whereas estimates for HbA 1c , CV I =1.2% (0.3–2.5), CV G =5.4% (3.3–7.3), and glucose, CV I =5.0% (4.1–12.0), CV G =8.1% (2.7–10.8) did not differ from previously published global estimates. Conclusions The critical appraisal and rating of BV studies according to their methodological quality, followed by a meta-analysis, generate robust, and reliable BV estimates. This study delivers updated and evidence-based BV estimates for glycosylated albumin, glucose and HbA 1c .

Resumen Objetivos A lo largo de los años se han publicado numerosos artículos sobre variación biológica (VB) de diferente calidad. Los objetivos de este trabajo fueron realizar una revisión sistemática y una evaluación crítica de los estudios de VB para albúmina glicosilada y proporcionar datos actualizados de VB para glucosa y HbA 1c , incluyendo prestigiosos estudios recientemente publicados como el Estudio de Variación Biológica Europea (EuBIVAS). Métodos Se hizo una búsqueda bibliográfica sistemática para identificar estudios sobre VB, encontrándose 9 estudios no incluidos en la primera revisión: 4 para albúmina glicosilada, 3 para glucosa y 3 para HbA 1c . Se realizó una evaluación crítica de los estudios relevantes, utilizando la herramienta Biological Variation Data Critical Appraisal Checklist (BIVAC). Se obtuvieron los estimados globales de VB mediante meta-análisis de los estudios que cumplían los requisitos BIVAC, realizados en individuos sanos con estudios de diseño similar. Resultados Un estudio recibió el grado A, dos el B y 6 el C. en la mayoría de los casos el grado C se asoció a deficiencias en el análisis estadístico de los datos. Los estimados de VB para albúmina glicosilada fueron: CV I  = 1,4%(1,2–2,1) y CV G  = 5,7%(4,7–10,6); para HbA 1c , CV I  = 1,2%(0,3–2,5), CV G  = 5,4%(3,3–7,3) y para glucosa, CV I  = 5,0%(4,1–12,0), CV G  = 8,1%(2,7–10,8) no difirieron de los estimados globales previamente descritos. Conclusiones La evaluación crítica y clasificación de los estudios de VB a tenor de su calidad metodológica, seguido de un meta-análisis, genera estimados de VB robustos y fiables. Este estudio proporciona datos de VB para albúmina glicolisada, glucosa y HbA 1c actualizados y basados en la evidencia científica.

Objectives Fabry disease is a hereditary disease caused by a mutation in the α -galactosidase A (GLA) gene resulting in the accumulation of glycosphingolipids in different organs. Timely diagnosis is crucial for the early initiation of treatment to avoid organic dysfunction secondary to lipid accumulation. In view of the above, a number of studies have been performed to assess the role of mulberry bodies as a new diagnostic tool. In this study, we report a case demonstrating the utility of this test. Case presentation We report the case of a woman of advanced age without a history of chronic disease with symptoms consistent with urinary tract infection (dysuria, pelvic pain, and frequent urination). Based on laboratory test results, a diagnosis of anemia with concomitant chronic kidney disease was established. Urine test revealed microhematuria, proteinuria, urine sediment, and the presence of lipid particles consistent with mulberry bodies. Conclusions The identification of mulberry bodies and cells in urine sediment is an easy-to-use tool potentially useful in diagnosing Fabry disease, which may contribute to initiate enzyme replacement therapy in a timely manner and reduce systemic deterioration.

Resumen Objetivos La Enfermedad de Fabry es un trastorno hereditario ocasionado por una mutación en el gen que codifica para la α galactosidasa A, lo que ocasiona la acumulación de glicoesfingolípidos en distintos órganos. El diagnóstico oportuno de esta enfermedad es vital para comenzar el tratamiento y evitar la disfunción orgánica debido a la acumulación de lípidos. Por lo anterior, diversos investigadores han analizado la búsqueda de cuerpos y células de mora como una nueva alternativa del diagnóstico, de lo cual a continuación se describe un caso. Caso clínico Paciente femenino de la tercera edad, sin antecedentes de enfermedades crónicas, y con síntomas compatibles con infección del tracto urinario (disuria, dolor pélvico y polaquiuria). En base a los resultados de laboratorio, se le diagnostico anemia acompañada de una enfermedad renal crónica. En el examen químico del uroanálisis se presentó una microhematuria, acompañada de proteinuria, mismo que fue observado en el sedimento urinario, adicionalmente se observaron partículas lipídicas compatibles con cuerpos de mora. Conclusiones La identificación de los cuerpos y células de mora en el sedimento urinario es una herramienta sencilla que puede ayudar en el diagnóstico de la enfermedad de Fabry, lo que puede coadyuvar en el tratamiento oportuno de reemplazo enzimático para reducir las afecciones sistémicas.