Home Der Einfluss von Geschlecht, Body-Mass-Index und Alter auf das Ergebnis des 2 mg Dexamethason-Kurzzeit-Suppressionstestes
Article Open Access

Der Einfluss von Geschlecht, Body-Mass-Index und Alter auf das Ergebnis des 2 mg Dexamethason-Kurzzeit-Suppressionstestes

  • Benjamin Sandner EMAIL logo and Jürgen Kratzsch
Published/Copyright: January 31, 2017
Download Article (PDF)
Become an author with De Gruyter Brill
Submit Manuscript Author Information
LaboratoriumsMedizin
From the journal LaboratoriumsMedizin Volume 41 Issue 1

Zusammenfassung

Hintergrund:

Der Dexamethason-Kurzzeit-Suppressionstest (DST) wird als Screeningverfahren in der Diagnostik des Cushing-Syndroms (CS) angewendet. Allerdings können Faktoren wie die variable Resorption, sowie ein gesteigerter Metabolismus von Dexamethason (DXMS) die Testergebnisse beeinflussen und zu falsch positiven Resultaten führen. Das Ziel dieser Studie war es daher den Einfluss von Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) und Alter auf den DXMS-Metabolismus zu untersuchen.

Methoden:

Bei insgesamt 183 Testpersonen wurde ein regulärer 2 mg DST durchgeführt. Nach Ausschluss von Patienten (Pat) mit CS, Depression, Störungen der Leber- und Nierenfunktion, sowie Pat unter Medikation mit Cyp3A4-modulierenden Pharmaka, erfolgte die statistische Auswertung der Daten von 72 Pat und 66 gesunden Testpersonen. Zur pharmakokinetischen Charakterisierung von DXMS und CORT wurden bei 11 Pat zusätzlich nächtliche Blutentnahmen (1, 3, 5, 7 Uhr) durchgeführt.

Ergebnis:

Im Rahmen des DST wurde eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität der DXMS-Konzentration gefunden, welche invers mit dem BMI korrelierte (r=–0,24, p=0,045). Passend hierzu wiesen nicht-adipöse Pat (BMI<30 kg/m2, n=29) im Vergleich mit adipösen Pat (BMI>30 kg/m2, n=43) im Mittel signifikant höhere morgendliche DXMS-Werte auf (1,66±0,71 ng/mL vs. 1,31±0,57 ng/mL, p=0,026). Das simultan gemessene CORT korrelierte weder mit dem BMI noch mit der DXMS-Konzentration. In der Analyse der Pharmakokinetik wurde die maximale DXMS-Konzentration um 3 Uhr erreicht. Danach sank DXMS kontinuierlich auf 59,1% des medianen Spitzenwertes ab (8 Uhr). Die morgendlichen DXMS-Werte korrelierten mit der DXMS-AUC (r=0,75, p=0,013), jedoch bestand keine Korrelation zwischen den morgendlichen CORT-Spiegeln und den nächtlichen DXMS-Werten zu sämtlichen Blutentnahmezeitpunkten.

Schlussfolgerung:

Im Rahmen des DST besteht die Möglichkeit, dass BMI-Unterschiede Einfluss auf die Resorptionsrate und den Metabolismus von DXMS nehmen und damit die DXMS-Konzentration wesentlich verringern können. Dies scheint allerdings keinen Einfluss auf die CORT-Suppression im DST zu haben. Aufgrund dessen ist davon auszugehen, dass der DST als zuverlässiges Screeningverfahren bei adipösen Pat mit Verdacht auf CS einzustufen ist.

Abstract

Background:

The overnight dexamethasone suppression test (DST) is routinely used in establishing the diagnosis of Cushing’s syndrome. However, factors such as variable resorption and increased metabolism of dexamethasone (DXMS) could lead to false positive results. The aim of our study was to evaluate the influence of sex, body mass index (BMI) and age on the DXMS metabolism.

Methods:

In total, 183 subjects were enrolled in a regular 2 mg DST. Patients with Cushing’s syndrome, depression, renal or hepatic insufficiency and patients treated with liver enzyme modulating pharmaceuticals were excluded from this study, so that 72 patients and 66 healthy subjects were analysed. Nocturnal blood withdrawals were performed in 11 adult subjects at 1, 3, 5, 7, 8 AM to evaluate the kinetic of DXMS and cortisol.

Results:

In the DST DXMS levels demonstrated a high variation at 8 AM, that was inversely correlated with BMI (r=–0.24, p=0.045). Furthermore, DXMS levels determined in patients with a BMI<30 kg/m2 (n=29) were significantly higher than values of obese patients with a BMI>30 kg/m2 (n=43) (1.66±0.71 ng/mL vs. 1.31±0.57 ng/mL, p=0.026). Cortisol levels, measured at the same time, were neither correlated with DXMS nor with BMI values. In the kinetic study, maximal DXMS concentration was measured at approximately 3 AM. At 8 AM, median of DXMS was reduced to 59.1% and was correlated directly with the DXMS AUC (r=0.75, p=0.013). However, there was no correlation between the cort levels at 8 AM and the nocturnal DXMS concentrations.

Conclusions:

In the DST BMI of individual patients could modulate the resorption rate and metabolism of DXMS but appears to have no impact on cortisol levels. Therefore, obesity should not be a cause of falsely positive results in the DST.

Rezensierte Publikation:

Bidlingmaier M. Kratzsch J.

Schlüsselwörter:: Cushing-Syndrom; Dexamethasonmetabolismus; Dexamethason-Suppressionstest; Pharmakokinetik
Keywords:: Cushing’s syndrome; dexamethasone metabolism; dexamethasone suppression test; pharmacokinetics

Einleitung

Der Dexamethason-Kurzzeit-Suppressionstest (DST) wird als Screeningverfahren in der Diagnostik des Cushing-Syndroms (CS) angewendet [1], [2], [3]. Diese Erkrankung ist mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Eine frühzeitige Diagnose ist daher für die weitere Prognose von elementarer Bedeutung und seit jeher eine der größten Herausforderungen in der endokrinologischen Diagnostik.

Im Rahmen des DST erfolgt um 23:00 oder 24:00 Uhr die Gabe von 1–2 mg Dexamethason peroral. Am Folgetag wird das Serumcortisol um 8:00 Uhr detektiert. Eine fehlende Suppression der Cortisolsekretion [Serumcortisol>83 nmol/L (3 μg/dL) bei Gabe von 2 mg Dexamethason bzw. >138 nmol/L (5 μg/dL) bei Gabe von 1 mg Dexamethason] spricht für das Vorliegen eines CS [4], [5], [6], [7]. Allerdings wurde bei Anwendung der o.g. Cut-Off-Kriterien in seltenen Fällen bei bestehendem CS ein negatives Testergebnis beobachtet (z. B. bei zyklisch verlaufenden Krankheitsbildern). Daher wird in den aktuellen Leitlinien ein Grenzwert von 50 nmol/L (1,8 µg/dL) empfohlen, bei dessen Anwendung der DST eine Sensitivität von 95–98% aufweist [8], [9], [10], [11].

Dies hat jedoch eine deutlich verminderte Spezifität zur Folge, was wiederum vermehrt zu falsch positiven Resultaten führt. Diese treten insbesondere im Rahmen manisch-depressiver Erkrankungen, ausgeprägter Adipositas, schwerer Infektionen (Sepsis) oder bei Alkoholikern auf. Auch unter der Einnahme Cytochrom-P450-modulierender Pharmaka, wie Antikonvulsiva, Barbituraten oder Tuberkulostatika, können sie beobachtet werden [12], [13], [14], [15]. In diesen Fällen wird auch von einem sogenannten Pseudo-CS gesprochen. Um den Einfluss der variablen Resorption und des gesteigerten Metabolismus von Dexamethason auf das Ergebnis des DST zu minimieren, wurde die simultane Bestimmung von Cortisol und Dexamethason im Plasma mit Berechnung eines Cortisol-Dexamethason-Index vorgeschlagen [16], [17], [18], [19].

Das Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI) und Alter auf den Dexamethasonmetabolismus zu untersuchen und zu evaluieren, ob eine simultane Bestimmung von Dexamethason und Cortisol das Auftreten falsch positiver oder falsch negativer Testresultate minimieren kann.

Material und Methoden

Probandenrekrutierung und Testdurchführung

Im Rahmen dieser Studie wurde bei 183 Testpersonen ein 2 mg DST durchgeführt und ausgewertet. 105 der getesteten Personen waren Patienten, die zur endokrinologischen Diagnostik bei Verdacht auf CS in der Klinik für Endokrinologie und Nephrologie der Universität Leipzig stationär aufgenommen worden waren. Indikationen zur Durchführung des DST waren das Vorliegen einer therapierefraktären Hypertonie (RR>140/90 mm Hg bei gleichzeitiger Einnahme von≥3 Antihypertensiva), klinischer Cushing-Stigmata (z. B. Vollmondgesicht, Büffelnacken, Stammfettsucht, Striae rubrae, Hirsutismus, Plethora), oder das Vorhandensein einer Raumforderung (RF) in der Nebenniere (NN) oder Hypophyse. Die Kontrollgruppe bestand aus 78 gesunden Testpersonen, die sich nach umfassender Aufklärung über den Testablauf und nach mindestens 24-stündiger Bedenkzeit zur Teilnahme an dieser Studie bereiterklärt hatten. Es erfolgte eine ausführliche Aufklärung über das eingesetzte Pharmakon, sowie die potentiell damit verbundenen Nebenwirkungen. Das schriftliche Einverständnis lag vor der Durchführung des Testes vor. Die Studienteilnahme war freiwillig und konnte stets zurückgezogen werden. Ausschlusskriterien waren Erkrankungen der NN oder Hypophyse, Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion, Depression, Alkoholabusus, akuter oder chronischer Stress, sowie die Einnahme von Cytochrom-P450-modulierenden Pharmaka oder Glucocorticoden. Die geplante Studie erhielt ein Votum der Ethikkommission der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig (Reg.-Nr. 321/2004).

Bei den 105 Patienten wurde der Test unter stationären Bedingungen durchgeführt. Ihnen wurde am ersten Tag ihres stationären Aufenthaltes um 8:00 Uhr eine Serum- und eine EDTA-Monovette venöses Blut abgenommen und daraus Cortisol und Dexamethason im Serum, sowie ACTH im Plasma bestimmt. Um 23:00 Uhr des gleichen Tages wurde erneut eine Blutentnahme durchgeführt und wiederum Cortisol, Dexamethason und ACTH gemessen. Direkt im Anschluss daran erfolgte die Gabe von 2 mg Dexamethason per os. Am Folgetag wurde letztmalig Blut zur Bestimmung der Cortisol-, Dexamethason- und ACTH-Konzentration gewonnen. Bei der Kontrollgruppe erfolgte die Durchführung des Testes ambulant. Sie erhielten eine Tablette Fortecortin® mit 2 mg Wirkstoff, die um 23:00 Uhr eingenommen wurde. Am darauffolgenden Tag erfolgte morgens um 8:00 Uhr die Entnahme einer Serum-Monovette Blut zur Bestimmung von Cortisol und Dexamethason. Zur pharmakokinetischen Charakterisierung von Dexamethason und Cortisol wurden bei 11 der stationären Patienten neben den standardisierten Blutentnahmezeiten zusätzlich nächtliche Blutabnahmen in 2-stündlichen Abständen (1:00 Uhr, 3:00 Uhr, 5:00 Uhr, 7:00 Uhr) mit Bestimmung von Cortisol und Dexamethason im Serum durchgeführt. Abbildung 1 symbolisiert die Testdurchführung in der Patienten- und Kontrollgruppe.

Abbildung 1: Fließschema zur Testdurchführung in der Patienten- und Kontrollgruppe.
Abbildung 1:

Fließschema zur Testdurchführung in der Patienten- und Kontrollgruppe.

Laborchemische Diagnostik

Die Bestimmung der Cortisolwerte erfolgte bis einschließlich zum 10.01.2006 mit dem Nichols Advantage® Cortisolassay der Firma Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, USA (einseitiger Chemilumineszenz-Immunoassay). Der Intra- bzw. Inter-Assay Variationskoeffizient wurde mit 4,3–9,1% bzw. 6,8–12,2% angegeben. Ab dem 11.01.2006 wurden aufgrund der weiteren Nichtverfügbarkeit von Kits der Firma Nichols Institute Diagnostics sämtliche Messungen der Cortisol-Konzentration mit dem Elecsys® Elektro-Chemilumiszenz-Immunoassay (ECLIA) der Firma Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland, durchgeführt. Der Intra- bzw. Inter-Assay Variationskoeffizient betrug 4,1–7,2% bzw. 1,5–6,1%. Die Ergebnisse beider Kits waren weitgehend vergleichbar, wir fanden für 36 Serumproben eine Differenz von 3,5±22,8% (Mittelwert±SD), r=0,953, p<0,001. Alle ACTH-Messungen erfolgten bis einschließlich zum 25.05.2005 mit dem Nichols Advantage® ACTH-Assay von Nichols Institute Diagnostics, San Clemente, USA (zweiseitiger Chemilumineszenz-Immunoassay). Der Intra- bzw. Inter-Assay Variationskoeffizient wurde mit 1,2–4,2% bzw. 6,9–8,4% angegeben. Ab dem 26.05.2005 wurden sämtliche ACTH-Werte mit dem Biomerica® ACTH-ELISA der Firma Biomerica Inc. Irvine, USA, gemessen (zweiseitiger Chemilumineszenz-Immunoassay). Der Intra- bzw. Inter-Assay Variationskoeffizient betrug 3,1–4,2%. bzw. 5,8–6,2%. Zur Bestimmung von Dexamethason wurde ein halbquantiativer ELISA (DRG Instruments, Marburg, Deutschland) durch Einführung einer Standardkurve im Bereich 0,78–100 ng/mL (Sensitivität 0,30 ng/mL) genutzt. Der Inter-Assay Variationskoeffizient für eine Kontrolle im erwarteten Konzentrationsbereich (6,30 ng/mL) lag bei 22,5%.

Statistische Auswertung

Die Ergebnisse der Hormonmessungen wurden beim Vorliegen einer Normalverteilung als Mittelwerte±Standardabweichung (MW±SD) angegeben. Bei der graphischen Darstellung normalverteilter Werte wurde der Mittelwert±Standartfehler des Mittelwertes (MW±SEM) verwendet. Bei nicht normalverteilten Daten erfolgte die Darstellung der Ergebnisse durch Angabe des Median und der 1. und 3. Quartile (Interquartilsabstand). Die Daten wurden mit dem Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft. Lag keine Normalverteilung vor, erfolgte die Untersuchung auf signifikante Unterschiede mit dem zweiseitigen Mann-Whitney Test, bei Normalverteilung wurde der ungepaarte t-Test angewandt. Unterschiede wurden als signifikant angegeben bei p<0,05. Ist bei Ergebnissen keine Signifikanz angegeben, lag der p-Wert über diesem Grenzwert. Korrelationen wurden mit der non-parametrischen Korrelationsanalyse nach Spearman berechnet und auf Signifikanz überprüft. Alle statistischen Analysen und die Darstellung der Graphen erfolgte mit der Software GraphPad Prism Version 5.0 (Graph Pad Software, San Diego, CA, USA).

Ergebnisse

In Tabelle 1 sind die epidemiologischen und anthropometrischen Daten, sowie die biochemischen Parameter der 183 Testpersonen dargestellt. Bei den 105 Patienten lagen 4 Hauptindikationen zur Ausführung eines 2 mg DST vor. In 32 Fällen war das Vorhandensein einer RF der NN oder Hypophyse Indikation einen DST durchzuführen. 36 der 105 Patienten wurden durch das Vorliegen einer therapierefraktären arteriellen Hypertonie auffällig. Bei 28 Patienten wurde aufgrund klinischer Cushing-Stigmata ein DST vorgenommen. In den verbleibenden 9 von 105 Fällen erfolgte der DST im Rahmen einer postoperativen Verlaufskontrolle nach chirurgischer Resektion eines endokrin aktiven Tumors. Die nähere Charakterisierung dieser Untergruppen ist ebenfalls Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1:

Epidemiologische und anthropometrische Daten der 183 Testpersonen.

Kontroll-gruppePatienten gesamtPatienten gruppiert nach
Verdacht endokrine HypertonieHypophysen-/NN-RFKlinische Cushing-StigmataPostoperative Verlaufskon-trolle
Geschlecht
 Männlich43 (53,8%)36 (46,2%)12 (33,3%)15 (46,9%)8 (28,6%)1 (10%)
 Weiblich36 (34,3%)69 (65,7%)24 (66,7%)17 (53,1%)20 (71,4%)8 (90%)
Alter (Jahre)
 MW±SD36±13,355±15,9a58,1±14,863,9±13,445,2±14,549,8±14,5
 Spannweite18–6718–8924–8920–8018–7022–69
BMI (kg/m2)
 MW±SD23,4±3,232,7±8,3b30,4±6,332,7±6,335,0±10,228±7,7
 Spannweite17,6–37,916,8–51,920,8–47,120,9–49,223,4–51,916,8–39,5
Cortisol, nmol/L
 MW±SD24,9±9,950,4±13,6c
Dexamethason, ng/mL
 MW±SD0,66±0,431,45±0,65d

aAltersvergleich (Jahre) und bBMI-Vergleich (kg/m2) von Patienten- (n=105) und Kontrollgruppe (n=78); (p<0,0001). Vergleich der Cortisol- (nmol/L) und Dexamethasonkonzentration (ng/mL) zwischen Patienten- (n=72) und Kontrollgruppe (n=66) nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr). Cortisol und Dexamethason im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. [cp(Cortisol Patienten vs. Cortisol Kontrollgruppe)<0,0001]. [dp(Dexamethason Patienten vs. Dexamethason Kontrollgruppe)<0,0001]. Die Untersuchungen auf signifikante Unterschiede erfolgten mit dem ungepaarten t-Test.

Für die folgenden Untersuchungen wurden Patienten mit CS, Depression, Störungen der Leber- und Nierenfunktion, sowie sämtliche Patienten, die Cyp3A4-modulierenden Pharmaka einnahmen ausgeschlossen. Somit erfolgte die statistische Auswertung der Daten von insgesamt 72 Patienten und 66 gesunden Testpersonen.

Einfluss des Geschlechts auf den DST

Es konnte weder in der Kontrollgruppe, noch im Patientenkollektiv ein signifikanter Unterschied beim Vergleich der mittleren Cortisol- und Dexamethasonwerte zwischen Männern und Frauen festgestellt werden (Abbildung 2). Innerhalb der Patientengruppe wurden zusätzlich die Basalcortisolwerte und die Plasma-ACTH-Werte analysiert. Auch hierbei bestanden zwischen männlichen und weiblichen Testpersonen keine signifikanten Differenzen.

Abbildung 2: Vergleich der Serum-Cortisol- (nmol/L) und Serum-Dexamethasonkonzentration (ng/mL) zwischen Männern (n=19) und Frauen (n=53) innerhalb der Patientengruppe nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr).Cortisol und Dexamethason im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. [p(Cortisol Männer vs. Cortisol Frauen)>0,05; p(Dexamethason Männer vs. Dexamethason Frauen)>0,05; Säulen zeigen den MW± SEM]. Die Untersuchung auf signifikante Unterschiede erfolgte mit dem ungepaarten t-Test.
Abbildung 2:

Vergleich der Serum-Cortisol- (nmol/L) und Serum-Dexamethasonkonzentration (ng/mL) zwischen Männern (n=19) und Frauen (n=53) innerhalb der Patientengruppe nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr).

Cortisol und Dexamethason im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. [p(Cortisol Männer vs. Cortisol Frauen)>0,05; p(Dexamethason Männer vs. Dexamethason Frauen)>0,05; Säulen zeigen den MW± SEM]. Die Untersuchung auf signifikante Unterschiede erfolgte mit dem ungepaarten t-Test.

Einfluss des BMI auf den DST

Zur Evaluation des Einflusses des BMI auf den DST wurden 29 Testpersonen mit einem BMI<30 kg/m2 [medianer BMI (Interquartilsabstand): 27,2 (24,8–28,3) kg/m2] und 43 Personen mit einem BMI>30 kg/m2 [medianer BMI (Interquartilsabstand): 35,5 (32,7–41,2) kg/m2] untersucht. Die Gruppe der nicht adipösen Personen wies im Mittel signifikant höhere morgendliche Dexamethasonwerte als das adipöse Kollektiv auf [1,66±0,71 ng/mL vs. 1,31±0,57 ng/mL; MW±SD; p=0,026; Abbildung 3]. Passend hierzu zeigte sich eine moderate negative Korrelation zwischen der Dexamethasonkonzentration und dem BMI (r=–0,24; p=0,045). Hinsichtlich der simultan gemessenen Post-Dexamethason-Cortisolwerte unterschieden sich adipöse und nicht adipöse Testpersonen nicht signifikant voneinander (Abbildung 3). Zudem wurden die Serum-Cortisolwerte vor Dexamethasonapplikation und die Plasma-ACTH-Werte analysiert. Auch hierbei konnten zwischen adipösen und nicht adipösen Patienten keine signifikanten Differenzen festgestellt werden.

Abbildung 3: Vergleich der Serum-Cortisol- (nmol/L) und Serum-Dexamethasonkonzentration (ng/mL) zwischen adipösen Patienten (n=43) mit einem BMI>30 kg/m2 und nicht adipösen Testpersonen (n=29) mit einem BMI von<30 kg/m2 nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr).Cortisol und Dexamethason im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. [p(Cortisol adipöse Patienten vs. Cortisol nicht adipöse Patienten)>0,05; Säulen zeigen den Median und den Interquartilsabstand; Die Untersuchung auf signifikante Unterschiede erfolgte mit dem zweiseitigen Mann-Whitney Test]. [p(Dexamethason adipöse Patienten vs. Dexamethason nicht adipöse Patienten)=0,026; Säulen zeigen den MW±SEM. Die Untersuchung auf signifikante Unterschiede erfolgte mit dem ungepaarten t-Test].
Abbildung 3:

Vergleich der Serum-Cortisol- (nmol/L) und Serum-Dexamethasonkonzentration (ng/mL) zwischen adipösen Patienten (n=43) mit einem BMI>30 kg/m2 und nicht adipösen Testpersonen (n=29) mit einem BMI von<30 kg/m2 nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr).

Cortisol und Dexamethason im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. [p(Cortisol adipöse Patienten vs. Cortisol nicht adipöse Patienten)>0,05; Säulen zeigen den Median und den Interquartilsabstand; Die Untersuchung auf signifikante Unterschiede erfolgte mit dem zweiseitigen Mann-Whitney Test]. [p(Dexamethason adipöse Patienten vs. Dexamethason nicht adipöse Patienten)=0,026; Säulen zeigen den MW±SEM. Die Untersuchung auf signifikante Unterschiede erfolgte mit dem ungepaarten t-Test].

Einfluss des Alters auf den DST

Die Serum-Dexamethasonkonzentration korrelierte nicht mit dem Alter der Testpersonen (r=0,03; p>0,05). Die zur gleichen Zeit bestimmten Serum-Cortisolspiegel zeigten jedoch eine moderate positive Korrelation mit dem Alter der Patienten (r=0,37; p=0,002; Abbildung 4).

Abbildung 4: Korrelation zwischen Serum-Cortisol (nmol/L) und dem Alter (Jahre) bei 72 Testpersonen (r=0,37; p=0,002) nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr).Cortisol im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. Die Korrelation wurde mit der non-parametrischen Korrelationsanalyse nach Spearman berechnet und auf Signifikanz überprüft.
Abbildung 4:

Korrelation zwischen Serum-Cortisol (nmol/L) und dem Alter (Jahre) bei 72 Testpersonen (r=0,37; p=0,002) nach Gabe von 2 mg Dexamethason (23:00 Uhr).

Cortisol im Serum wurde um 8:00 Uhr bestimmt. Die Korrelation wurde mit der non-parametrischen Korrelationsanalyse nach Spearman berechnet und auf Signifikanz überprüft.

Pharmakokinetische Charakterisierung von Cortisol und Dexamethason

Die maximale mediane Dexamethasonkonzentration (Cmax) wurde gegen 3:00 Uhr erreicht. Zu diesem Zeitpunkt betrug der Serum-Dexamethasonwert 2,74 ng/mL (2,14–3,86 ng/mL). Danach sank dieser auf 59,1% des medianen Spitzenwertes ab, wobei um 8:00 Uhr Werte von 1,62 ng/mL (1,19–1,95 ng/mL) erreicht wurden. Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) betrug 9,68 ng×h/mL [(7,4–14,11 ng×h/mL); Median (Interquartilsabstand)]. Es bestand eine signifikante direkte Korrelation zwischen den um 8:00 Uhr gemessenen Serum-Dexamethasonwerten und der AUC des Dexamethasons (r=0,75; p=0,013). Die Resorption und der Metabolismus von Dexamethason war bei der Testperson unter Ketokonazol-Therapie mit den übrigen Patienten vergleichbar. Cmax wurde ebenfalls gegen 3:00 Uhr erreicht und lag mit 3,3 ng/mL nur 17% oberhalb der medianen Dexamethasonwerte der übrigen Testpersonen zu diesem Zeitpunkt. Um 8:00 Uhr war die Dexamethasonkonzentration auf 57,3% des Spitzenwertes abgesunken und betrug nur noch 1,89 ng/mL. Die AUC der Testperson unter Ketokonazol war mit 10,37 ng×h/mL gegenüber der medianen AUC der restlichen Testpersonen leicht erhöht, lag allerdings innerhalb des Interquartilsabstandes. Die Dexamethasonkinetik ist in Abbildung 5 graphisch dargestellt.

Abbildung 5: Evaluation der Dexamethasonkinetik bei 11 Patienten.Dexamethason (ng/mL) wurde um 23:00 Uhr, 1:00 Uhr, 3:00 Uhr, 5:00 Uhr, 7:00 Uhr, 8:00 Uhr gemessen. Dexamethason wurde um 23:00 Uhr appliziert. ● Patienten ohne Cyp3A4-modulierende Medikamente (n=10; Symbole zeigen den Median und den Interquartilsabstand), ■ Dexamethasonkonzentration bei einer Testperson unter Ketokonazol-Therapie.
Abbildung 5:

Evaluation der Dexamethasonkinetik bei 11 Patienten.

Dexamethason (ng/mL) wurde um 23:00 Uhr, 1:00 Uhr, 3:00 Uhr, 5:00 Uhr, 7:00 Uhr, 8:00 Uhr gemessen. Dexamethason wurde um 23:00 Uhr appliziert. ● Patienten ohne Cyp3A4-modulierende Medikamente (n=10; Symbole zeigen den Median und den Interquartilsabstand), ■ Dexamethasonkonzentration bei einer Testperson unter Ketokonazol-Therapie.

Die Patienten ohne CS erreichten die höchsten medianen Cortisolwerte erwartungsgemäß vor Dexamethasongabe. Danach sanken diese kontinuierlich bis auf 53 (42,4–79,9) nmol/L und damit auf 38,1% des Ausgangswertes ab. Die Serum-Cortisolwerte der Testperson mit CS lagen zu sämtlichen Blutentnahmezeitpunkten oberhalb der 75. Perzentile der restlichen Testpersonen und waren mit 519,7 nmol/L ebenfalls vor Dexamethasonapplikation am höchsten. Nach Dexamethasongabe fiel das Cortisol zunächst ab, bis um 5:00 Uhr ein Tiefstwert erreicht wurde. Danach stieg es erneut an, wobei um 8:00 Uhr deutlich erhöhte Werte (245,6 nmol/L) gemessen wurden. Die Cortisolkinetik kommt in Abbildung 6 zur Darstellung.

Abbildung 6: Evaluation der Cortisol-Kinetik bei 11 Patienten.Cortisol (nmol/L) wurde um 23:00 Uhr, 1:00 Uhr, 3:00 Uhr, 5:00 Uhr, 7:00 Uhr, 8:00 Uhr gemessen. Dexamethason wurde um 23:00 Uhr appliziert. ● Patienten ohne Cyp3A4-modulierende Medikamente (n=10; Symbole zeigen den Median und den Interquartilsabstand), ■ Cortisol-Spiegel bei einer Testperson mit CS.
Abbildung 6:

Evaluation der Cortisol-Kinetik bei 11 Patienten.

Cortisol (nmol/L) wurde um 23:00 Uhr, 1:00 Uhr, 3:00 Uhr, 5:00 Uhr, 7:00 Uhr, 8:00 Uhr gemessen. Dexamethason wurde um 23:00 Uhr appliziert. ● Patienten ohne Cyp3A4-modulierende Medikamente (n=10; Symbole zeigen den Median und den Interquartilsabstand), ■ Cortisol-Spiegel bei einer Testperson mit CS.

Diskussion

Einfluss des Geschlechts auf den DST

In der vorliegenden Studie konnte weder im Patientenkollektiv noch in der Kontrollgruppe ein signifikanter Unterschied beim Vergleich der Post-Dexamethason-Cortisolspiegel zwischen Männern und Frauen festgestellt werden. Auch hinsichtlich der Dexamethasonwerte unterschieden sich Testpersonen männlichen und weiblichen Geschlechts in beiden Gruppen nicht signifikant voneinander. Aufgrund dieser Resultate kann man davon ausgehen, dass zwischen Männern und Frauen vermutlich kein wesentlicher Unterschied in der Cortisol- und Dexamethasonkinetik besteht. Geschlechtsunterschiede sollten daher das Ergebnis des DST nicht nachhaltig beeinflussen. Zudem differierten die Cortisolspiegel vor Dexamethasonapplikation und die ACTH-Werte bei beiden Geschlechtern zu keinem Zeitpunkt signifikant. Aufgrund dessen scheint das Geschlecht der Testpersonen die Aktivität der HHNA ebenso nicht grundlegend zu beeinträchtigen.

Diese Resultate stimmen mit den Ergebnissen verschiedener Studien überein, in welchen hinsichtlich der Serum-Cortisolspiegel vor und nach Dexamethasongabe ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen festzustellen waren [20], [21], [22], [23]. In den Analysen von Hunt et al. [21] und Huizenga et al. [22] erfolgte zudem die Bestimmung von Dexamethason im Serum. Auch hierbei bestanden keine signifikanten Differenzen zwischen Testpersonen männlichen und weiblichen Geschlechts.

Allerdings existieren auch Studien in denen Unterschiede zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der Cortisol- und Dexamethasonwerte festgestellt werden konnten [24], [25], [26]. Heuser et al. [24] führten bei gesunden Testpersonen verschiedenen Alters einen Dexamethason-CRH-Test durch, wobei Frauen im Vergleich mit männlichen Testpersonen in sämtlichen Altersstufen höhere Serum-Cortisolspiegel erreichten. Diese Ergebnisse stehen in Konkordanz zu den Studien von Deuster et al. [25] und Pasquali et al. [26], in denen Cortisol- und ACTH-Werte von gesunden Männern und Frauen vor und nach Dexamethasonapplikation verglichen wurden. Zudem wiesen Frauen in diesen beiden Studien signifikant niedrigere Serum-Dexamethasonwerte als männliche Probanden auf. Die Autoren gehen aufgrund dieser Resultate von einem signifikanten Einfluss des Geschlechts auf den Cortisol- und Dexamethasonmetabolismus, sowie auf die Sensitivität der HHNA gegenüber zirkulierenden Glucocorticoiden aus. Besondere Bedeutung könnte hierbei dem Enzym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zukommen, dass die Interkonversion von Dexamethason zu 11-Dehydrodexamethason, sowie von Cortisol zu Cortison katalysiert. Einige Studien zeigen, dass die 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Aktivität bei Frauen verringert ist und dadurch die Cortisol- und Dexamethasonwerte im Serum nachhaltig beeinflusst werden könnten [27], [28].

Berücksichtigend in Betracht gezogen werden muss jedoch, dass in den o.g. Studien die Dexamethasonapplikation nicht ausschließlich im Rahmen eines standardisierten DST erfolgte und die Geschlechtsunterschiede bezüglich der Cortisol- und Dexamethasonkinetik teilweise nur bei niedrigeren Dexamethasondosen (0,25 mg, 0,5 mg) mit nachfolgend submaximaler Cortisolsuppression nachweisbar waren. Aufgrund der Resultate der vorliegenden Studie kann man allerdings davon ausgehen, dass diese potentiellen Unterschiede das Ergebnis des DST nicht nachhaltig beeinflussen, da im Rahmen dieses Tests, hinsichtlich der Cortisol- und Dexamethasonwerte, sowohl in der Patienten-, als auch in der Kontrollgruppe, keine Geschlechtsunterschiede bestanden.

Einfluss des BMI auf den DST

Beim Vergleich der Basalcortisolspiegel und der Plasma-ACTH-Werte zwischen adipösen und nicht adipösen Testpersonen konnten keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Aufgrund dieser Testresultate lässt sich schlussfolgern, dass ein adipöser Habitus, als alleiniger Faktor, nicht zu einer chronischen Hyperaktivität der HHNA führen sollte. Bei adipösen Patienten wurden allerdings im Rahmen des DST signifikant niedrigere Dexamethasonwerte als bei normalgewichtigen Personen gemessen. Daher besteht durchaus die Möglichkeit, dass BMI-Unterschiede Einfluss auf die Resorptionsrate und den Metabolismus von Dexamethason nehmen und daraus resultierend die Serum-Dexamethasonkonzentration wesentlich verringern können. Die erniedrigten Dexamethasonwerte bei übergewichtigen Patienten sind hierbei wahrscheinlich insbesondere durch das wesentlich höhere Verteilungsvolumen und durch Unterschiede im hepatogenen Metabolismus bedingt [29]. Dies scheint allerdings keinen nachhaltigen Einfluss auf die Cortisolsuppression im DST zu haben, da die Cortisolwerte nach Dexamethasongabe zwischen adipösen und nicht adipösen Testpersonen nicht signifikant differierten.

Die Ergebnisse der Studien, die sich mit dem Einfluss des BMI auf verschiedene hormonelle Parameter der HHNA im Rahmen des DST beschäftigen, sind zum Teil widersprüchlich [26], [30], [31], [32], [33]. Übereinstimmend mit unseren Daten konnten einige Autoren hierbei zwischen adipösen und nicht adipösen Patienten, hinsichtlich der Cortisol- und ACTH-Werte vor und nach Dexamethasonapplikation, keine signifikanten Unterschiede feststellen [30], [32]. In weiteren Untersuchungen wurden zudem normalgewichtige und adipöse Kollektive bezüglich ihrer Non-Suppressoren-Rate (keine komplette Suppression des Serum-Cortisols nach Dexamethasongabe) gegenübergestellt. Die Rate der positiven Testergebnisse war dabei zwischen schlanken und übergewichtigen Probanden vergleichbar [1], [34].

Da jedoch im Rahmen der o.g. Studien auf eine Bestimmung der Dexamethasonkonzentration verzichtet wurde, konnten keine Aussagen zu Unterschieden im Dexamethasonmetabolismus bei adipösen und normalgewichtige Kollektiven getroffen werden. Eine derartige Untersuchung stellt die Arbeit von Pasquali et al. [26] dar. Hierbei wurde der Einfluss des BMI auf Cortisol- und ACTH-Werte vor und nach Dexamethasongabe analysiert. Übereinstimmend mit unseren Daten lagen vor oraler Applikation des Dexamethason keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Cortisol- und ACTH-Spiegel zwischen adipösen und normalgewichtigen Probanden vor. Zudem bestanden bezüglich der Post-Dexamethason-Cortisolwerte keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen. Im Widerspruch zu unseren Resultaten steht jedoch, dass bei übergewichtigen Testpersonen höhere Dexamethasonwerte, als bei nicht adipösen Probanden feststellt wurden. Diese Daten werden durch eine weitere Publikation gestützt, in welcher ebenfalls eine positive Korrelation zwischen dem BMI und der Dexamethasonkonzentration bestand [22].

Die Ursache für die differierenden Ergebnisse, hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen BMI und Dexamethason, zwischen der vorliegenden Studie und den beiden letztgenannten Veröffentlichungen ist möglicherweise in den nicht identischen Testkollektiven zu sehen. In unserer Arbeit wurden Testpersonen mit einer relativ großen Varianz hinsichtlich ihres BMI untersucht [medianer BMI 31,3 (27,5–37,6) kg/m2], während in der Studie von Huizenga et al. [22] fast ausschließlich normalgewichtige Individuen rekrutiert wurden, die nur geringe Unterschiede in der Verteilung des BMI (mittlerer BMI 26,4±0,4 kg/m2) aufwiesen. In derartigen Kollektiven dürfte hierdurch der Nachweis von subtilen BMI-assoziierten Unterschieden im Dexamethasonmetabolismus zusätzlich erschwert werden. Zudem erfolgte in den o.g. Studien, wie bereits erwähnt, die Dexamethasonapplikation nicht ausschließlich im Rahmen eines standardisierten DST und der Zusammenhang zwischen BMI und Dexamethasonkonzentration war zum Teil nur bei submaximalen Dexamethasondosen nachweisbar. In unserer, aus gesunden normalgewichtigen Probanden bestehenden, Kontrollgruppe bestand im Rahmen des DST weder zwischen den Cortisolwerten und dem BMI, noch zwischen der Dexamethasonkonzentration und dem BMI ein signifikanter Zusammenhang. Dies würde eher für unwesentliche Veränderungen des Dexamethasonmetabolismus und der Feed-Back-Sensitivität der HHNA durch BMI-Unterschiede sprechen.

Zu Beginn der Datenerhebung wurde der, im Rahmen dieser Studie verwendete 2 mg DST, in unserer Klinik als Standard-Screeningtest angewandt. Hinsichtlich der Zusammenhänge zwischen dem BMI und den Post-Dexamethason-Cortisolspiegeln fanden sich in anderen Studien jedoch auch bei Anwendung des 1 mg DST vergleichbare Ergebnisse [26], [30], [32].

Aufgrund dessen ist davon auszugehen, dass der DST bei Verwendung beider Dosen als zuverlässiges Screeningverfahren bei adipösen Patienten mit Verdacht auf CS einzustufen ist. Zusätzlich zu berücksichtigen ist allerdings, dass die großen interindividuellen Unterschiede im Dexamethasonmetabolismus zu einer hohen Variabilität der Serum-Dexamethasonkonzentration im Rahmen des DST beitragen. Dies kann bei einzelnen übergewichtigen Patienten besonders niedrige Dexamethasonwerte zur Folge haben. Es ist daher nicht auszuschließen, dass es bei adipösen Patienten in Einzelfällen aufgrund dessen zu erhöhten Cortisolspiegeln kommen kann, die unter Umständen sogar zu einer inkompletten Suppression im DST führen. In diesen Fällen erscheint die zusätzliche Bestimmung der Serum-Dexamethasonkonzentration sinnvoll, um ausgesprochen niedrige Dexamethasonwerte als potentielle Ursache eines positiven DST zu identifizieren. Zudem sollten Patienten in dieser Situation stets weiteren Screeninguntersuchungen zum Ausschluss eines CS zugeführt werden (z.B. Bestimmung des freien Cortisol im Speichel um 24:00 Uhr).

Einfluss des Alters auf den DST

Aufgrund der Resultate in der vorliegenden Studie lässt sich schlussfolgern, dass eine zunehmende Resistenz der HHNA gegenüber Glucocorticoiden mit fortschreitendem Alter angenommen werden kann. Diese These wird durch eine signifikante positive Korrelation zwischen dem Alter und den Post-Dexamethason-Cortisolwerten gestützt, die sowohl in unserer Patienten- als auch Kontrollgruppe nachweisbar war. Derartige Zusammenhänge wurden ebenfalls in diversen anderen Studien festgestellt [20], [35], [36], [37], [38].

Es besteht daher durchaus die Möglichkeit, dass diese Prozesse im Rahmen des DST zu einer verminderten Cortisolsuppression nach Dexamethasongabe und damit zu einem vermehrten Auftreten falsch positiver Testresultate bei älteren Patienten führen. Allerdings bestand in unserer Analyse zwischen dem Alter der einzelnen getesteten Personen und allen weiteren Parametern, die während des DST bestimmt wurden (Basalcortisol, ACTH, Serum-Dexamethason) kein signifikanter Zusammenhang. Daher scheint der Alterungsprozess per se nicht mit einer wesentlichen Änderung der Sekretionsleistung der HHNA, oder mit nachhaltigen Veränderungen im Dexamethasonmetabolismus vergesellschaftet zu sein [22].

Pharmakokinetische Charakterisierung von Dexamethason und Cortisol

In der vorliegenden Studie konnte sowohl bei hospitalisierten, als auch bei gesunden Testpersonen kein signifikanter Zusammenhang zwischen den morgendlichen Dexamethasonkonzentrationen und den Post-Dexamethason-Cortisolspiegeln nachgewiesen werden. Dies zeigt, dass sich das Ausmaß der Cortisolsuppression im Rahmen des DST bei nur einem bekannten Dexamethasonwert schwer prognostizieren lässt. Einen weiteren Schwerpunkt dieser Studie stellte daher die Analyse zusätzlicher nächtlicher Blutentnahmen nach oraler Dexamethasonapplikation dar. Diese erfolgten zur pharmakokinetischen Charakterisierung der nächtlichen Cortisol- und Dexamethasonwerte. Zudem sollten Informationen darüber gewonnen werden, in welcher Ausprägung potentielle Unterschiede im Dexamethasonmetabolismus bestehen und in wieweit diese auf die Cortisolsuppressibilität im Rahmen des DST Einfluss nehmen.

Zusammenfassend kann man hierbei sagen, dass die in der vorliegenden Untersuchung analysierten Dexamethasonwerte hinsichtlich des Ablaufs der Resorption, Verteilung und Elimination von Dexamethason mit anderen Studien vergleichbar waren. Nach oraler Applikation des Dexamethason ließ sich eine kontinuierliche Resorptionsphase bis zum Erreichen der maximalen Dexamethasonkonzentration beobachten. Im Anschluss daran erfolgte wiederum eine stetige Eliminationsphase, die bis zum Ende der Analyse der Dexamethasonkinetik andauerte. Allerdings wurde in vergleichbaren Studien Cmax nach 1–3 und die Eliminationshalbwertszeiten für Dexamethason nach 3–6,5 Stunden und damit teilweise deutlich früher erreicht [18], [39], [40], [41], [42], [43], [44]. Als ursächlich hierfür sind am ehesten die deutlichen interindividuellen Unterschiede im Dexamethasonmetabolismus zu sehen. Diese Hypothese wird durch die Dexamethasonkinetik der Testperson unter Medikation mit dem potenten Cyp3A4-Inhibitor Ketokonazol gestützt. Interessanterweise waren die Dexamethasonwerte dieser Person hierbei mit dem Dexamethasonmetabolismus der übrigen Patienten vergleichbar und es wurden nicht, wie erwartet und bisher publiziert, deutlich erhöhte Dexamethasonkonzentrationen gemessen [45]. Diese Resultate zeigen, dass aufgrund der deutlichen interpersonellen Unterschiede im Dexamethasonmetabolismus bei einzelnen Testpersonen, selbst unter dem Einfluss potenter Inhibitoren oder Induktoren von Cyp3A4 normwertige Dexamethasonkonzentrationen auftreten können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die bei der Analyse der Cortisolkinetik gemessenen morgendlichen Cortisolspiegel keine signifikante Korrelation mit den nächtlichen Serum-Dexamethasonwerten während sämtlicher Blutentnahmezeitpunkte aufwiesen. Aufgrund dieses Ergebnisses kann man vermuten, dass sowohl die Höhe der morgendlichen Dexamethasonwerte, als auch der nächtlichen Dexamethasonskonzentration, keinen wesentlichen Einfluss auf das Ausmaß der Cortisolsuppression im Rahmen des DST zu haben scheint [25], [44], [46].

Zusammenfassend lässt sich aufgrund der erhobenen Daten schlussfolgern, dass der DST ein zuverlässiges Screeningverfahren bei adipösen Patienten mit Verdacht auf CS darstellt. Die routinemäßige Dexamethasonbestimmung und die Analyse der Dexamethasonkinetik ist aufgrund der fehlenden Korrelation mit den Post-Dexamethason-Cortisolwerten im DST nicht zielführend. Jedoch kann insbesondere bei Patienten mit Verdacht auf eine inadäquat niedrige Dexamethasonkonzentration (Diskrepanzen zwischen klinischem Bild und laborchemischen Befund, Verdacht auf orales Resorptionsdefizit, beschleunigten Dexamethasonmetabolismus oder Non-Compliance des Patienten) die simultane Bestimmung von Cortisol und Dexamethason die Aussagekraft des DST verbessern.

Korrespondenz: Benjamin Sandner, MD, Klinik und Poliklinik für Endokrinologie und Nephrologie; Universitätsklinikum Leipzig, Liebigstraße 18, 04103 Leipzig, Deutschland, Tel.: (+49341)97-13380, Fax: (+49341)97-13389

Danksagung:

Diese Arbeit basiert auf der medizinischen Promotionsarbeit des Erstautors. Wir bedanken uns für das Thema und Konzeptionsvorschläge bei Prof. Christian A. Koch.

  1. Autorenbeteiligung: Alle Autoren tragen Verantwortung für den gesamten Inhalt dieses Artikels und haben der Einreichung des Manuskripts zugestimmt.

  2. Forschungsförderung: Keine.

  3. Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte bestehen.

Literatur

1. Cronin C, Igoe D, Duffy MJ, Cunningham SK, McKenna TJ. The overnight dexamethasone test is a worthwhile screening procedure. Clin Endocrinol (Oxf) 1990;33:27–33.10.1111/j.1365-2265.1990.tb00462.xSearch in Google Scholar

2. Crowley S, Hindmarsh PC, Holownia P, Honour JW, Brook CG. The use of low doses of ACTH in the investigation of adrenal function in man. J Endocrinol 1991;130:475–9.10.1677/joe.0.1300475Search in Google Scholar

3. Montwill J, Igoe D, McKenna TJ. The overnight dexamethasone test is the procedure of choice in screening for Cushing’s syndrome. Steroids 1994;59:296–8.10.1016/0039-128X(94)90116-3Search in Google Scholar

4. Herrera MF, Grant CS, van Heerden JA, Sheedy PF, Ilstrup DM. Incidentally discovered adrenal tumors: an institutional perspective. Surgery 1991;110:1014–21.Search in Google Scholar

5. Jockenhövel F, Kuck W, Hauffa B, Reinhardt W, Benker G, Lederbogen S, et al. Conservative and surgical management of incidentally discovered adrenal tumors (incidentalomas). J Endocrinol Invest 1992;15:331–7.10.1007/BF03348745Search in Google Scholar PubMed

6. Terzolo M, Bovio S, Reimondo G, Pia A, Osella G, Borretta G, et al. Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:423–39.10.1016/j.ecl.2005.01.008Search in Google Scholar PubMed

7. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous subclinical hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest 2006;29:471–82.10.1007/BF03344133Search in Google Scholar PubMed

8. Wood PJ, Barth JH, Freedman DB, Perry L, Sheridan B. Evidence for the low dose dexamethasone suppression test to screen for Cushing’s syndrome–recommendations for a protocol for biochemistry laboratories. Ann Clin Biochem 1997;34:222–9.10.1177/000456329703400302Search in Google Scholar PubMed

9. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5593–602.10.1210/jc.2003-030871Search in Google Scholar PubMed

10. Findling JW, Raff H, Aron DC. The low-dose dexamethasone suppression test: a reevaluation in patients with Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1222–6.10.1210/jc.2003-030207Search in Google Scholar PubMed

11. Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, Stewart PM, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1526–40.10.1210/jc.2008-0125Search in Google Scholar PubMed PubMed Central

12. Putignano P, Kaltsas GA, Satta MA, Grossman AB. The effects of anti-convulsant drugs on adrenal function. Horm Metab Res 1998;30:389–97.10.1055/s-2007-978903Search in Google Scholar

13. Nieman LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushing’s syndrome. Am J Med 2005;118:1340–6.10.1016/j.amjmed.2005.01.059Search in Google Scholar

14. Sahin M, Kebapcilar L, Taslipinar A, Azal O, Ozgurtas T, Corakci A, et al. Comparison of 1 mg and 2 mg overnight dexamethasone suppression tests for the screening of Cushing’s syndrome in obese patients. Intern Med 2009;48:33–9.10.2169/internalmedicine.48.1234Search in Google Scholar

15. Asvold BO, Grill V, Thorstensen K, Bjørgaas MR. Association between posttest dexamethasone and cortisol concentrations in the 1-mg overnight dexamethasone suppression test. Endocr Connect 2012;30:62–7.10.1530/EC-12-0047Search in Google Scholar

16. Meikle AW. Dexamethasone suppression tests: usefulness of simultaneous measurement of plasma cortisol and dexamethasone. Clin Endocrinol (Oxf.) 1982;16:401–8.10.1111/j.1365-2265.1982.tb00733.xSearch in Google Scholar

17. Arana GW, Reichlin S, Workman R, Haaser R, Shader RI. The dexamethasone suppression index: enhancement of DST diagnostic utility for depression by expressing serum cortisol as a function of serum dexamethasone. Am J Psychiatry 1988;145:707–11.10.1176/ajp.145.6.707Search in Google Scholar

18. O’Sullivan BT, Cutler DJ, Hunt GE, Walters C, Johnson GF, Caterson ID. Pharmacokinetics of dexamethasone and its relationship to dexamethasone suppression test outcome in depressed patients and healthy control subjects. Biol Psychiatry 1997;41:574–84.10.1016/S0006-3223(96)00094-7Search in Google Scholar

19. Hempen C, Elfering S, Mulder AH, van den Bergh FA, Maatman RG. Dexamethasone suppression test: development of a method for simultaneous determination of cortisol and dexamethasone in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Ann Clin Biochem 2012;49:170–6.10.1258/acb.2011.011004Search in Google Scholar

20. Ansseau M, Depauw Y, Charles G, Castro P, D’Haenen H, De Vigne JP, et al. Age and gender effects on the diagnostic power of the DST. J Affect Disord 1987;12:185–91.10.1016/0165-0327(87)90025-5Search in Google Scholar

21. Hunt GE, Johnson GF, Caterson ID. The effect of age on cortisol and plasma dexamethasone concentrations in depressed patients and controls. J Affect Disord 1989;17:21–32.10.1016/0165-0327(89)90020-7Search in Google Scholar

22. Huizenga NA, Koper JW, de Lange P, Pols HA, Stolk RP, Grobbee DE, et al. Interperson variability but intraperson stability of baseline plasma cortisol concentrations, and its relation to feedback sensitivity of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis to a low dose of dexamethasone in elderly individuals. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:47–54.10.1210/jc.83.1.47Search in Google Scholar

23. Grossman R, Yehuda R, New A, Schmeidler J, Silverman J, Mitropoulou V, et al. Dexamethasone suppression test findings in subjects with personality disorders: associations with posttraumatic stress disorder and major depression. Am J Psychiatry 2003;160:1291–8.10.1176/appi.ajp.160.7.1291Search in Google Scholar

24. Heuser IJ, Gotthardt U, Schweiger U, Schmider J, Lammers CH, Dettling M, et al. Age-associated changes of pituitary-adrenocortical hormone regulation in humans: importance of gender. Neurobiol Aging 1994;15:227–31.10.1016/0197-4580(94)90117-1Search in Google Scholar

25. Deuster PA, Petrides JS, Singh A, Lucci EB, Chrousos GP, Gold PW. High intensity exercise promotes escape of adrenocorticotropin and cortisol from suppression by dexamethasone: sexually dimorphic responses. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3332–8.10.1210/jc.83.9.3332Search in Google Scholar

26. Pasquali R, Ambrosi B, Armanini D, Cavagnini F, Uberti ED, Del RG, et al. Cortisol and ACTH response to oral dexamethasone in obesity and effects of sex, body fat distribution, and dexamethasone concentrations: a dose-response study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:166–75.10.1210/jcem.87.1.8158Search in Google Scholar

27. Best R, Nelson SM, Walker BR. Dexamethasone and 11-dehydrodexamethasone as tools to investigate the isozymes of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in vitro and in vivo. J Endocrinol 1997;153:41–8.10.1677/joe.0.1530041Search in Google Scholar

28. Andrew R, Phillips DI, Walker BR. Obesity and gender influence cortisol secretion and metabolism in man. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1806–9.10.1210/jcem.83.5.4951Search in Google Scholar

29. Stimson RH, Andrew R, McAvoy NC, Tripathi D, Hayes PC, Walker BR. Increased whole-body and sustained liver cortisol regeneration by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obese men with type 2 diabetes provides a target for enzyme inhibition. Diabetes 2001;60:720–5.10.2337/db10-0726Search in Google Scholar

30. Fok AC, Tan KT, Jacob E, Sum CF. Overnight (1 mg) dexamethasone suppression testing reliably distinguishes non-cushingoid obesity from Cushing’s syndrome. Steroids 1991;56:549–51.10.1016/0039-128X(91)90011-JSearch in Google Scholar

31. Ljung T, Andersson B, Bengtsson BA, Bjorntorp P, Marin P. Inhibition of cortisol secretion by dexamethasone in relation to body fat distribution: a dose-response study. Obes Res 1996;4:277–82.10.1002/j.1550-8528.1996.tb00546.xSearch in Google Scholar PubMed

32. Stewart PM, Boulton A, Kumar S, Clark PM, Shackleton CH. Cortisol metabolism in human obesity: impaired cortisone–>cortisol conversion in subjects with central adiposity. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1022–27.10.1210/jc.84.3.1022Search in Google Scholar

33. Duclos M, Gatta B, Corcuff JB, Rashedi M, Pehourcq F, Roger P. Fat distribution in obese women is associated with subtle alterations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity and sensitivity to glucocorticoids. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:447–54.10.1046/j.1365-2265.2001.01384.xSearch in Google Scholar

34. Ness-Abramof R, Nabriski D, Apovian CM, Niven M, Weiss E, Shapiro MS, et al. Overnight dexamethasone suppression test: a reliable screen for Cushing’s syndrome in the obese. Obes Res 2002;10:1217–21.10.1038/oby.2002.166Search in Google Scholar

35. Weiner MF, Davis BM, Mohs RC, Davis KL. Influence of age and relative weight on cortisol suppression in normal subjects. Am J Psychiatry 1987;144:646–9.10.1176/ajp.144.5.646Search in Google Scholar

36. Keitner GI, Ryan CE, Kohn R, Miller IW, Norman WH, Brown WA. Age and the dexamethasone suppression test: results from a broad unselected patient population. Psychiatry Res 1992;44:9–20.10.1016/0165-1781(92)90065-BSearch in Google Scholar

37. O’Brien JT, Schweitzer I, Ames D, Tuckwell V, Mastwyk M. Cortisol suppression by dexamethasone in the healthy elderly: effects of age, dexamethasone levels, and cognitive function. Biol Psychiatry 1994;36:389–94.10.1016/0006-3223(94)91214-9Search in Google Scholar

38. Zoppini G, Targher G, Venturi C, Zamboni C, Muggeo M. Relationship of nonalcoholic hepatic steatosis to overnight low-dose dexamethasone suppression test in obese individuals. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;61:711–5.10.1111/j.1365-2265.2004.02154.xSearch in Google Scholar

39. Meikle AW, Lagerquist LG, Tyler FH. A plasma dexamethasone radioimmunoassay. Steroids 1973;22:193–202.10.1016/0039-128X(73)90085-8Search in Google Scholar

40. Wiedemann K, Holsboer F. Plasma dexamethasone kinetics during the DST after oral and intravenous administration of the test drug. Biol Psychiatry 1987;22:1340–8.10.1016/0006-3223(87)90068-0Search in Google Scholar

41. Lamiable D, Vistelle R, Sulmont V, Millart H, Caron J, Choisy H. Pharmacokinetics of dexamethasone administered orally in obese patients. Therapie 1990;45:311–4.Search in Google Scholar

42. Maguire KP, Tuckwell VM, Schweitzer I, Tiller JW, Davies BM. Dexamethasone kinetics in depressed patients before and after clinical response. Psychoneuroendocrinology 1990;15:113–23.10.1016/0306-4530(90)90019-6Search in Google Scholar

43. Cassidy F, Ritchie JC, Verghese K, Carroll BJ. Dexamethasone metabolism in dexamethasone suppression test suppressors and nonsuppressors. Biol Psychiatry 2000;47:677–80.10.1016/S0006-3223(99)00252-8Search in Google Scholar

44. Czock D, Keller F, Rasche FM, Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005;44:61–98.10.2165/00003088-200544010-00003Search in Google Scholar PubMed

45. Varis T, Kivisto KT, Backman JT, Neuvonen PJ. The cytochrome P450 3A4 inhibitor itraconazole markedly increases the plasma concentrations of dexamethasone and enhances its adrenal-suppressant effect. Clin Pharmacol Ther 2000;68:487–94.10.1067/mcp.2000.110772Search in Google Scholar PubMed

46. Manco M, Fernandez-Real JM, Valera-Mora ME, Dechaud H, Nanni G, Tondolo V, et al. Massive weight loss decreases corticosteroid-binding globulin levels and increase free cortisol in helathy obese patients. Diabetes Care 2007;30:1494–1500.10.2337/dc06-1353Search in Google Scholar PubMed

Erhalten: 2016-12-30
Angenommen: 2017-1-5
Online erschienen: 2017-1-31
Erschienen im Druck: 2017-2-1

©2017 Walter de Gruyter GmbH, Berlin/Boston

This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License, which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Articles in the same Issue

  1. Frontmatter
  2. Editorial
  3. Laboratoriumsmedizin oder Journal of Laboratory Medicine – Gedanken zur zukünftigen strategischen Ausrichtung
  4. Onkologie/Oncology
  5. Method comparison of tumor markers assessed by LOCI™- and ECLIA-based technologies
  6. Endokrinologie/Endocrinology
  7. Der Einfluss von Geschlecht, Body-Mass-Index und Alter auf das Ergebnis des 2 mg Dexamethason-Kurzzeit-Suppressionstestes
  8. Originalarbeiten/Original Articles
  9. Der zlog-Wert als Basis für die Standardisierung von Laborwerten
  10. Expression of connexin 32 and connexin 43 in the cerebral cortex of patients with refractory epilepsy
  11. Overexpression of interferon-γ and indoleamine 2, 3-dioxygenase in systemic lupus erythematosus: relationship with the disease activity
  12. Kurzmitteilung/Short Communication
  13. Red blood cell morphology in patients with β-thalassemia minor
  14. Arbeitsgruppenbericht/Working Group Report
  15. Festlegung der zulässigen Messunsicherheit quantitativer Messgrößen in der Laboratoriumsmedizin
https://doi.org/10.1515/labmed-2017-0004
Keywords for this article
Cushing’s syndrome; dexamethasone metabolism; dexamethasone suppression test; pharmacokinetics
Creative Commons
BY-NC-ND 3.0

Articles in the same Issue

  1. Frontmatter
  2. Editorial
  3. Laboratoriumsmedizin oder Journal of Laboratory Medicine – Gedanken zur zukünftigen strategischen Ausrichtung
  4. Onkologie/Oncology
  5. Method comparison of tumor markers assessed by LOCI™- and ECLIA-based technologies
  6. Endokrinologie/Endocrinology
  7. Der Einfluss von Geschlecht, Body-Mass-Index und Alter auf das Ergebnis des 2 mg Dexamethason-Kurzzeit-Suppressionstestes
  8. Originalarbeiten/Original Articles
  9. Der zlog-Wert als Basis für die Standardisierung von Laborwerten
  10. Expression of connexin 32 and connexin 43 in the cerebral cortex of patients with refractory epilepsy
  11. Overexpression of interferon-γ and indoleamine 2, 3-dioxygenase in systemic lupus erythematosus: relationship with the disease activity
  12. Kurzmitteilung/Short Communication
  13. Red blood cell morphology in patients with β-thalassemia minor
  14. Arbeitsgruppenbericht/Working Group Report
  15. Festlegung der zulässigen Messunsicherheit quantitativer Messgrößen in der Laboratoriumsmedizin
Sign up now to receive a 20% welcome discount
Institutional Access
How does access work?
Have an idea on how to improve our website?
Please write us.
© 2025 De Gruyter Brill
Downloaded on 11.9.2025 from https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.1515/labmed-2017-0004/html
Scroll to top button