Band 21, Heft 2

Zusammenfassung In den 1990er Jahren entdeckt und als passive Poren eingestuft, wurde die Familie der Zweiporendomänen Kalium-Kanäle (K 2P - Kanäle) zunächst kaum beachtet. Inzwischen hat sich die Einschätzung dieser Familie mit 15 Mitgliedern, die ubiquitär exprimiert werden, stark gewandelt. K 2P -Kanäle vermitteln einen Kalium-Auswärtsstrom, der das negative Ruhemembranpotenzial stabilisiert, so einer Depolarisation entgegenwirkt und insbesondere in Neuronen ein wichtiger Regulator für die Erregbarkeit und das Feuerverhalten ist. Die umfangreiche Liste an Modulatoren und Steuermechanismen unterstreicht ihre hohe Relevanz. K 2P -Kanälen konnte eine wichtige Funktion in der Regulation des Schlaf-Wach-Rhythmus von Saugern zugeordnet werden. Auch vermitteln sie die Wirkung von Inhalationsnarkotika, indem sie eine Aktivitätsform thalamischer Neurone unterstützen, die typischerweise im Schlaf auftritt. Dieser Übersichtsartikel fasst den Kenntnisstand zur Physiologie der K 2P - Kanäle im Gehirn zusammen, gibt einen Einblick in die Rolle der K 2P -Kanäle bei neurologischen Erkrankungen und zeigt zudem zukünftige Forschungsfragen und ihre technischen Hürden auf.

Zusammenfassung AMPA -Rezeptoren sind ionotrope Glutamat- Rezeptoren, die für einen großen Teil der schnellen Exzitation im zentralen Nervensystem verantwortlich sind. Ihre Funktion wird uber die Zusammensetzung aus den Untereinheiten GluA1-4, aber auch über Interaktion mit auxiliären Untereinheiten moduliert. In den letzten Jahren hat man durch Proteomanalysen eine Reihe an neuen auxiliären Untereinheiten identifiziert und beginnt, die komplexe Kontrolle der physiologischen Eigenschaften und des Membrantransportes der AMPA -Rezeptoren über diese Proteine zu verstehen. Auxiliäre Untereinheiten wie TARPs, Cornichons und CKAMP44 beeinflussen die Lokalisation der Rezeptoren auf der Zellmembran, modulieren deren Stromeigenschaften und spielen eine Rolle bei synaptischer Kurzzeit- und Langzeitplastizität.

Zusammenfassung Der Neokortex wird als diejenige Struktur im Gehirn angesehen, die für die Programmierung höherer Hirnfunktionen wie bewusster Wahrnehmung von Sinneseindrucken, Lernen und Gedächtnis sowie Ausführung von zielgerichtetem Verhalten verantwortlich ist. Kortikale Schaltkreise, die diese Funktionen ermöglichen, werden erstens durch eine größere Population von erregenden, so genannten Prinzipalneuronen (i.e., glutamaterge Pyramidenzellen; ca. 80-85 %) gebildet, die langreichweitige Projektionen aufbauen. Allerdings geben sie aber auch lokale Kollateralen ab, welche den Hauptanteil der lokalen exzitatorischen Schaltkreise ausmachen. Eine zweite, mit 15-20 % deutlich kleinere Population von inhibitorischen oder lokalen Interneuronen (i.e. GABAergen Nervenzellen) tragt ebenfalls sehr ausgiebig zum Aufbau kortikaler Mikroschaltkreise bei. Diese Population kann entsprechend ihrer Lokalisation in spezifischen Arealen, Schichten oder Kolumnen, die alle spezifische Input-Output-Eigenschaften aufweisen, aber auch entsprechend ihrer Morphologie, Elektrophysiologie oder Molekülexpression und subzellulärer Zielzellspezifität weiter unterteilt werden. In dieser Übersichtsarbeit schlagen wir vor, dass im Neokortex von Nagern diese Population von GABAergen Neuronen sinnvollerweise in drei Subpopulationen und in sechs verschiedene Grundtypen eingeteilt werden kann und zwar auf Grund ihrer eigenständigen Axonverteilungsmuster und ihrer subzellulären Zielzellspezifität: i) Axo-axonische (Chandelier) Zellen, ii) Korbzellen, iii) Martinotti- Zellen, iv) Bipolar/doppeltgebüschelte Zellen, v) Neurogliaforme Zellen und vi) Projektionsneurone. Diese verschiedenen Typen von GABAergen Neuronen beeinflussen grundlegend die Arbeitsweise der kortikalen Schaltkreise für sinnvolles Verhalten dadurch , dass sie Vorwarts- und Rückwartshemmung sowie Disinhibition ausüben. Damit halten sie übermäßige Erregung in Schach, modulieren den Wirksamkeitsgrad der neuronalen Informationsverarbeitung und öffnen räumliche wie auch zeitliche Fenster für Inputkontrolle oder Aktionspotenzialgenerierung.

Discovered during the 1990s and in the beginning regarded as passive membrane pores, the family of two-pore domain potassium (K2P)-channels initially received only little attention. Today the view on this channel family comprising 15 ubiquitously expressed members in mammals has greatly changed. K2P-channels carry potassium outward current that counterbalances membrane depolarization and stabilizes the resting membrane potential. Thereby they are important regulators for the excitability and the firing behaviour especially in neurons. The long list of modulating mechanisms underlines the channels’ relevance. K2P-channels in the thalamus contribute to the regulation of the sleep-wake cycle. They also mediate the effect of volatile anaesthetics by supporting the thalamic activity mode that is also typical for sleep. This review summarizes our knowledge about K2P-channel physiology in the brain, provides an idea of the role of these channels in neurological diseases and lists open questions as well as technical challenges in K2P-channel research.

AMPA receptors are ionotropic glutamate receptors that mediate the majority of fast excitatory transmission in the central nervous system. Their function depends not only on the composition of the subunits GluA1-4, but also on the interaction with auxiliary subunits. Several auxiliary subunits have been identified in proteomic analyses over the last years and we are beginning to understand the complex control of these proteins on physiological properties and membrane- transport of AMPA receptors. Auxiliary subunits such as TARPs, cornichons, and CK-AMP44 influence receptor localization on the cell membrane, modulate receptor gating, and play a role for synaptic short-term and long-term plasticity.

The neocortex is regarded as the brain structure responsible for mediating higher brain functions, like conscious perception of sensory signals, learning and memory or programming of goal-directed behavior. Cortical circuits that enable these functions are formed by, first, a larger population of excitatory so-called principal cells (i.e., glutamatergic pyramidal cells; ca. 80-85 %), which issue long-distance projections, in addition to local recurrent collaterals, which form the major part of local cortical excitatory circuits. A second, smaller population of inhibitory also called local or short-axoned interneurons (i.e., GABAergic neurons; ca. 15-20 %), however, contribute heavily to intracortical microcircuits too. They can be subdivided by their location in specific areas, layers, or columns, which possess specific input-output relationships, but also in terms of morphology, electrophysiology, molecular expression profiles, and subcellular target specificity. Here it is proposed that, at present, in the rodent neocortex this population of GABAergic neurons can be reasonably divided into six different types, mainly due to their unique axonal patterns and subcellular target specificity: (i) axo-axonic cells, (ii) basket cells, (iii) Martinotti cells, (iv) bipolar/bitufted cells, (v) neurogliaform cells, and (vi) projection neurons. These different types of GABAergic neurons strongly govern the working of cortical circuits for meaningful behavior by feed-forward and feedback inhibition as well as disinhibition. Thus, they keep excitation in check, perform gain modulation, and open temporal or spatial windows for input control or output generation.