Band 12, Heft 4

Zusammenfassung Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch eine selektive Zerstörung von Motoneuronen gekennzeichnet ist. Untersuchungen der letzten Jahre haben neue Einblicke in die molekularen und zellulären Ursachen der ALS ermöglicht, wobei die Analyse der familär bedingten Erkrankungsformen besonders wertvolle Erkenntnisse gebracht hat. Aus heutiger Sicht haben Störungen der glutamatergen synaptischen Übertragung, oxidativer Stress, mitochondriale Dysfunktion und eine gestörte Proteinfaltung eine zentrale Bedeutung für die Pathogenese der ALS-Erkrankung. Der vorliegende Artikel zeigt auf, wie das Zusammenspiel verschiedenartiger Störungen zur selektiven Degeneration von Motoneuronen führen kann. Trotz beeindruckender Fortschritte in der Grundlagenforschung haben klinische Studien bisher noch keine befriedigende medikamentöse Behandlung identifizieren können. Dabei zeichnet sich ab, dass eine effektive Therapie nicht durch einen einzelnen Wirkstoff, sondern erst durch eine Kombination verschiedenartiger neuroprotektiver Maßnahmen erreicht werden kann. Darüber hinaus versprechen gentherapeutische Ansätze und eine Stammzellbehandlung neue Therapiemöglichkeiten, die allerdings bisher auf vorklinische Studien beschränkt sind. Neben der Identifikation neuer therapeutischer Ansätze ist es wichtig, effiziente Marker für die ALS zu identifizieren, um schon im frühen Stadium der Erkrankung neuroprotektive Maßnahmen einleiten zu können.

Zusammenfassung Die autosomal dominant vererbten spinozerebellären Ataxien (SCAs) zeichnen sich neuropathologisch durch Kleinhirn- und häufig Hirnstammatrophie sowie klinisch durch Ataxie, Dysarthrie, oft in Assoziation mit weiteren neurologischen Auffälligkeiten aus. Heute (Oktober 2006) sind 27 genetisch unterschiedliche Formen von SCAs bekannt. Das Krankheitsgen wurde bei 14 Formen identifiziert. Während neun SCAs eine dynamische Mutation (meist Wiederholung des Trinukleotids CAG) zugrunde liegt, finden sich bei fünf Formen (SCA4, 5, 13, 14, 27) Punktmutationen und kleine Deletionen in den entsprechenden Krankheitsgenen. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die molekularen Grundlagen der SCAs4, 5, 13, 14 und 27. Gemeinsam ist diesen SCAs eine starke Expression der Krankheitsgene in den Purkinje-Zellen des Kleinhirns. Weiter spielen diese Gene eine wichtige Rolle bei der Regulation des Membranpotentials und/oder der Signaltransduktion. Bei SCA13 ist ein spannungsabhängiges Kaliumkanalgen (KCNC3) mutiert und bei SCA27 ist FGF14 verändert, welches mit spannungsabhängigen Na+- Kanälen interagiert. Das bei SCA5 mutierte Gen kodiert für βIII-Spektrin, welches stabilisierend auf Membranproteine, insbesondere den Purkinje-Zell-spezifischen Glutamat- Transporter wirkt. Bei SCA14 kommt der Proteinkinase Cγ eine wichtige Funktion bei der transmembranösen Signalübertragung zu. Die normale und abnormale Funktion des bei SCA4 veränderten Gens PLEKHG4 ist noch nicht bekannt.

Zusammenfassung Der Senat der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) hat 2005 die Einrichtung des nationalen Schwerpunktprogramms „Nikotin: Molekulare und physiologische Mechanismen im zentralen Nervensystem“ (SPP1226) beschlossen. Als Laufzeit sind sechs Jahre vorgesehen. Mittlerweile wurden von 50 zur Förderung eingereichten Teilprojekte insgesamt 16 durch ein internationales Expertengremium im “Peer-Review“ Verfahren für eine Förderung - in Höhe von 5 Millionen für die erste Förderperiode von drei Jahren - ausgewählt. Das Schwerpunktprogramm beinhaltet grundlagenwissenschaftliche sowie klinische Projekte (Translational Neuroscience). Tier- und Zellmodelle sind dabei ebenso relevant wie genetische Untersuchungen zur Identifikation erblicher Risikofaktoren, Projekte zur Erstellung und Ergänzung einer großen Multi-Zenter-Datenbank mit standardisierter Datenerhebung in der Allgemeinbevölkerung und in relevanten Patientengruppen, statistische Projekte zur Methodenentwicklung für die Handhabung komplexer Daten aus der Biomedizin und zu Krankheitsverläufen sowie Studien zur Bildgebung und Physiologie (Endophänotypisierung). Durch eine entsprechende Kombination von Forschungsansätzen soll dabei ein zentrales Ziel des Schwerpunktprogramms, nämlich die genetische und klinische Heterogenität der Nikotinabhängigkeit zu verstehen, erreicht werden.