Band 10, Heft 2

Zusammenfassung Das tiefere Verständnis für die Funktionsweise der Zelle ist ein wichtiges Ziel in der modernen Zellbiologie. Die vielen Genprodukte wurden nach der Sequenzierung kompletter Genome katalogisiert, sowie Protein-Expressionsmuster in unterschiedlichen Geweben und unter verschiedenen Bedingungen identifiziert. Die nächste bedeutende Herausforderung ist die Aufklärung der Funktion und des Zusammenhangs dieser einzelnen Bestandteile, die die zellulare Maschinerie bilden. Im Gegensatz zu dem großen, aber direkten Aufwand ihrer Identifizierung setzt die Bestimmung derer zellularen Rolle voraus, dass die Messungen in lebendigen Zellen und unter physiologisch relevanten Konditionen und Reizen ausgeführt werden. Diese Information ist von großer Bedeutung, was Behandlungsmöglichkeiten bei Krankheiten angeht. Zum Beispiel agieren die meisten Neuropharmaka heutzutage auf der Ebene der Zellmembranen, d.h. auf Neurotransmitter-Transporter, -Metabolismen und -Rezeptoren oder auf Ionenkanälen. Die weiteren intrazellularen Signalwege blieben weitgehend unerforscht und sind deswegen unzugänglich. Die Untersuchung der physiologischen Funktion und die Wirkungsweise der Biomoleküle ist die Aufgabe der zellularen molekularen Physiologie. Wir beschreiben das Aufkommen nützlicher optischer Techniken und wie sie im zunehmenden Maße ihren Platz neben der klassischen elektrophysiologischen Anwendung zur Erforschung des Verhaltens der Biomoleküle in lebendigen Zellen finden.

Zusammenfassung Die Multiple Sklerose (MS) stellt in unseren Breitengraden eine der wichtigsten Ursachen für persistierende neurologische Behinderungen junger Erwachsener dar. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand ist die MS eine Autoimmunerkrankung, bei der autoreaktive T-Zellen in das Zentralnervensystem (ZNS) einwandern und dort eine gegen Bestandteile der Markscheide gerichtete Entzündungsreaktion initiieren. Die pharmakologische Regulation der T-Zell-vermittelten Immunantwort stellt eine wesentliche Therapiestrategie dar. Die Bedeutung konnten wir kürzlich noch einmal belegen durch unsere Arbeit zur Wirksamkeit von Statinen, die in humanen T-Zellen den Zell- Zyklus blockieren und im Tiermodell der MS die Entzündung im ZNS vermindern. Neuere Untersuchungen belegen, dass in der MS jedoch auch neuronale Strukturen irreversibel geschädigt werden, und dass diese Schädigung für die körperlichen Behinderungen der Patienten verantwortlich ist. Die entzündlichen Schädigungsmechanismen, die vorwiegend zum apoptotischen Zelltod im ZNS führen, sind nach wie vor nicht aufgeschlüsselt. Wir konnten zeigen, dass ein oxidatives Abbauprodukt der Myelinscheide im Liquor und ZNS von Patienten akkumuliert und eine endogene Schadenskaskade initiiert, die schließlich zum neuronalen Untergang führt. Dieser neu entdeckte Mechanismus verknüpft die beiden pathologischen Pfeiler der MS, die Entmarkung und die Schädigung neuronaler Strukturen, unmittelbar und kausal. Zudem stellte sich heraus, dass T-Zellen, deren Wanderung durch das ZNS wir mit der Zwei-Photonen- Mikroskopie visualisieren können, direkt mit Neuronen interagieren und diese über Zell-Zell-Kontakte schließlich schädigen können. Die Kenntnisse dieser Prozesse sind Voraussetzung für die Entwicklung von effektiven und nebenwirkungsarmen Therapien in der MS, die trotz der Forschritte in den letzten Jahren nach wie vor nicht zufriedenstellend behandelt werden kann.

Zusammenfassung Psychosozialer Stress kann zu zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen führen. Zum Verständnis von Prozessen, die während der Entwicklung einer depressiven Erkrankung im Gehirn ablaufen, können tierexperimentelle Untersuchungen beitragen, da sie detaillierte neurostrukturelle und molekulare Analysen erlauben. Unsere Untersuchungen zeigen, dass man an Tupaia neurobiologische Mechanismen untersuchen kann, die möglicherweise bei depressiven Erkrankungen auftreten. Während mehrwöchiger Perioden mit täglichem psychosozialen Stress entwickeln männliche Tupaia ein depressives Syndrom mit Hyperaktivität der Hypothalamus-Hypophysen- Nebennieren Achse, Gewichtsverlust, Schlafstörungen und reduzierter motorischer Aktivität. In den Gehirnen der psychosozial belasteten Tiere haben wir verschiedene molekulare und strukturelle Veränderungen beobachtet, beispielsweise eine Hochregulation von alpha 2 -Adrenozeptoren, einen Rückgang der Zahl der Verzweigungen von Dendriten der Pyramidenneurone im Hippocampus, eine verminderte Neurogeneserate und eine Reduktion des Volumens der Hippocampusformation. Es wird vermutet, dass diese Veränderungen zum Krankheitsbild von Depressionen beitragen und dass Antidepressiva ihnen entgegen wirken. Um diese Annahmen zu überprüfen, haben wir psychosozial belastete Tupaia mit verschiedenen Antidepressiva behandelt. Es zeigte sich, dass Antidepressiva die Konzentrationen bestimmter Metaboliten im Gehirn, die Neubildung von Nervenzellen im Gyrus dentatus und das Volumen der Hippocampusformation normalisieren. Unsere Befunde unterstützen neuere Theorien, nach denen affektive Störungen mit eingeschränkter neuronaler Plastizität zusammenhängen. Der Nachweis der Wiederherstellung plastischer Eigenschaften durch Antidepressiva ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis der Erkrankung.

Zusammenfassung Um Handbewegungen präzise auf visuelle Ziele zu führen, müssen räumliche Informationen verschiedener Bezugssysteme integriert werden. Die Untersuchung der Verhaltensdefizite von Patienten mit Hirnschädigungen, die Untersuchungen der Hirnaktivität von Gesunden und neurophysiologische Untersuchungen an Affen ermöglichen uns einen Einblick in die Verknüpfung von Sensorik und Motorik für die Ausführung zielgerichteter Bewegungen. Bei Patienten mit parietalen Läsionen kann ein spezifisches Defizit visuell geführter Bewegungen beobachtet werden. Zeige- und Greifbewegungen auf Ziele, die in der visuellen Peripherie lokalisiert sind, weichen erheblich vom Ziel ab. Dieses Fehlverhalten wurde als „Optische Ataxie“ bezeichnet. Die perzeptive Einschätzung von Objektgrößen und das Erkennen von Gegenständen ist dagegen bei Patienten beeinträchtigt, die nach Läsionen inferior temporaler Hirnregionen eine „Visuelle Formagnosie“ aufweisen. Zusammen mit tierexperimentellen Befunden haben diese Beobachtungen wesentlich zu der Vorstellung beigetragen, dass unser Gehirn visuelle Informationen in zwei getrennten Verarbeitungswegen für motorische und perzeptive Prozesse aufbereitet. Ein dorsaler visueller Pfad soll ausgehend vom occipitalen Kortex über posteriore parietale Areale eine handlungsspezifische Informationsverarbeitung leisten, während ein ventraler occipito-temporaler Pfad Informationen für die bewusste Wahrnehmung und Erinnerung verarbeitet. Jüngere Untersuchungen geben Anlass zu einer Neubewertung dieses Modells. Sie zeigen, dass die streng dichotome Vorstellung der visuellen Informationsverarbeitung vermutlich nicht zutreffend ist.

Zusammenfassung Ozeane bedecken zwei Drittel der Erdoberfläche und bilden damit das größte und sicherlich wertvollste Ökosystem der Erde. Mit einer nahezu unüberschaubaren Artenvielfalt bilden die Ozeane aber auch eine phantastische und einzigartige Quelle für die Entdeckung neuer, pharmakologisch aktiver Naturstoffe. Häufig handelt es sich bei diesen bioaktiven Stoffen um hochspezialisierte Jagdgifte. Zu den interessantesten Jagdgiften gehören die Conopeptide der tropischen Kegelschnecken (Familie Conidae). Die Mitglieder dieser Molluskenfamilie setzen hochkomplexe Giftseren, die zum Teil aus bis zu 200 Einzeltoxinen bestehen, zur Jagd auf Beute ein. Conopeptide sind kleine, an Cysteinbrücken reiche und daher rigide Peptide, die als Liganden spezifisch an bestimmte physiologische Zielstrukturen binden. Bei den meisten bisher bekannten molekularen Zielstrukturen handelt es sich um Ionenkanäle oder G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Aufgrund der hohen Spezifität und Selektivität für diese Zielklassen gewinnen Conopeptide eine immer größere Bedeutung als Leitstrukturen (drug leads) in der pharmakologischen Forschung auf den Indikationsgebieten neurologischer und cardiovaskulärer Erkrankungen.