Volume 39, Issue 2

Zusammenfassung: Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist eines der atherogensten Lipoproteine. Es besteht aus einem low density lipoprotein (LDL)-Partikel und dem spezifischen Glykoprotein Apo(a). Apo(a) ist homolog zu Plasminogen, weist jedoch im Gegensatz dazu einen spezifischen Größenpolymorphismus auf. Er beruht darauf, dass die Anzahl von Kringle-IV (K-IV) Domänen zwischen zwei und etwa 50 schwankt. Apo(a) wird fast nur in der Leber synthetisiert, wobei bis heute noch nicht eindeutig geklärt ist, ob Apo(a) und LDL intrazellulär oder im zirkulierenden Blut verknüpft werden. Die Lp(a)-Plasmakonzentration ist rechtsschief verteilt und reicht von weniger als 1 mg/dL bis mehr als 200 mg/dL. Sie ist zu 90 Prozent genetisch determiniert; die Anzahl an K-IV repeats korreliert invers mit der Konzentration von Lp(a). Im Apo(a)-Promoter befinden sich zahllose Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren und nukleäre Rezeptoren, wobei jene für HNF4α eine der wichtigsten ist. Die Bindung von HNF4α wird durch die Aktivierung von FXR unterdrückt, was zu einer signifikanten Reduktion der Apo(a)-Biosynthese führt. Neuere große epidemiologische Studien lassen keinen Zweifel daran, dass Lp(a) ein kausaler Risikofaktor für KHK und Herzinfarkt ist, weshalb neue Ansätze erforscht werden, erhöhte Lp(a)-Konzentrationen medikamentös zu korrigieren. Unter den zugelassenen Lipidsenkern senkt nur Nikotinsäure, dessen molekulare Wirkweise wir kürzlich aufklären konnten, in konsistentem und klinisch bedeutsamem Ausmaß das Lp(a). Neue Medikationen die sich derzeit in Klinischen Tests befinden, unter ihnen CETP-Inhibitoren, PCSK9 Antikörper, der MTP Hemmer Lomitapide und Antisense-Oligonukleotide, erscheinen vielversprechend. Das spezifisch gegen die mRNA des Apo(a) gerichtete Antisense-Oligonukleotide APO(a) Rx ® von ISIS weist die stärkste Wirkung auf. Es eröffnet die Möglichkeit, den Effekt einer selektiven Absenkung des Lp(a) auf klinische Ereignisse zu untersuchen. Lp(a) ist ein wichtiger Parameter zur Ermittlung des Risikos für Atherosklerose. Die Bestimmung im klinischen Labor war für lange Zeit nicht standardisiert. Neue Analysenmethoden, vor allem Enzymimmunoassays mit monoklonalen Antikörpern, die nur ein Epitop im Apo(a) erkennen, sowie nephelometrische und turbidimetrische Methoden, könnten jedoch potentiell vergleichbare Resultate in unterschiedlichen Laboren generieren.

Zusammenfassung Hintergrund: Eine zuverlässige Laboranalytik bildet einen Grundpfeiler für die Diagnostik, Therapie und Verlaufskontrolle von Wachstumsstörungen und Störungen der Sekretion von Wachstumshormon (GH) und Insulin-Like Growth Factor I (IGF-I). Die gegenwärtig verfügbaren kommerziellen Assays weisen jedoch Defizite auf, die zu großen Unterschieden der gemessenen Hormonkonzentrationen führen. Methode: Empfehlungen eines Expertenworkshops mit klinisch tätigen Endokrinologen aus Pädiatrie und Innerer Medizin sowie mit Labormedizinern unter Bezugnahme auf die Ergebnisse der interdisziplinären Konsensus-Konferenz in Keswick (Virginia, USA) aus dem Jahr 2009. Ergebnisse: Zu den von den Workshopteilnehmern geforderten Qualitätskriterien für GH- und IGF-I-Assays zählen die Verwendung einheitlicher Referenzstandards, die Dokumentation der analytischen Bedingungen – unter anderem in Bezug auf Kalibratoren, Bindungsepitope, Kreuzreaktivität und Methoden zur Trennung von Bindungsproteinen –, die Chargenkonstanz und eine geringe Interassay-Variabilität. Die Teilnehmer empfehlen, Grenzwerte und Referenzintervalle assayspezifisch unter Verwendung großer und gut charakterisierter Referenzpopulationen zu erarbeiten und die Assayqualität insbesondere im Bereich klinisch wichtiger Entscheidungsgrenzen zu beschreiben. Schlussfolgerungen: Diagnostikahersteller sollten verpflichtet werden, die Umsetzung der Qualitätskriterien regelmäßig zu überwachen und darüber Bericht zu erstatten. Nur Assays, die nach einheitlichen Qualitätsstandards evaluiert sind und im klinischen Kontext eingesetzt werden, erlauben eine rational begründete Diagnostik und Therapie von Patienten mit Störungen der GH-Sekretion und vermeiden unnötige Belastungen der Patienten und Kostenträger.

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare benign clonal disorder of hematopoiesis. Its etiologic basis is the clonal dominance of a PIGA-mutated hematopoietic progenitor that gives rise to GPI-deficient blood cells that are unable to express complement inhibitors like CD55 or CD59. These cells are prone to complement-induced hemolysis. In classic hemolytic PNH, granulocyte clone sizes can be up to 90% or more. Much progress has been made during the last years in understanding the interrelations of complement-dependent hemolysis; its consequences like thrombosis, renal failure or pulmonal hypertension; and possible treatment strategies. To gain clinical relevance, the PNH clone has to make a relevant contribution to blood cell generation; however, a minimal clone size as a threshold for the occurrence of symptoms such as thrombosis, dyspnea, chest or abdominal pain cannot be given. Such symptoms can be seen in a relevant proportion of patients with clone size smaller than 10%. The driver for the clonal dominance of the PIGA -mutated hematopoiesis is still not clear. Recently, data about coexisting mutations in cancer genes have been published and new mechanisms for autoimmunity have been presented. The success of eculizumab in the treatment of PNH patients has stimulated the development of a variety of new strategies for complement inhibition. This review will focus on the most important findings in pathophysiology, clinical course and treatments during the last years.

Zusammenfassung: Biomarker, ein inzwischen geradezu inflationär verwendeter Begriff! Während in den vergangenen Jahrzehnten die Bezeichnung „Marker“ vor allem mit Tumorerkrankungen und deren klinisch-chemischer Diagnostik verbunden war, hat die „-omics“-Welle der letzten Dekade eine Unmenge an neuen „Markern“ für alles und jedes in die medizinische Literatur gespült. Insbesondere der unkritische Umgang mit jenen Markern und die Unerfahrenheit derjenigen, die durch neue Techniken in vormals rein naturwissenschaftlichen Fachgebieten in die Lage versetzt wurden, diese neuen Marker zu messen, haben nicht nur zu einer großen Verunsicherung in bezug auf die Wertigkeit von Biomarkern an sich, sondern auch zu einer großen Enttäuschung in den wie Strohfeuer aufflammenden „-omics“-Disziplinen geführt. Kaum einer der oft hervorragend publizierten Biomarker hat den Weg in die Klinik gefunden, hochzitierten Wissenschaftlern konnten elementarste Fehler in (Prä-)analytik und Interpretation nachgewiesen werden und selbst die bisher als anerkannt angesehenen „klassischen“ Tumormarker sind vielfach in Misskredit geraten. Zu Unrecht! Denn mit alten wie neuen Markern hat die Labormedizin hervorragende Werkzeuge in der Hand, die, richtig angewandt, nicht nur das Potential haben, die Labordiagnostik zu revolutionieren, sondern auch das Gesicht des Faches verändern werden, weg von einer in vitro quantifizierenden Hilfsdisziplin hin zu einer integrativen und interpretativen Wissenschaft.

Background: Soluble mesothelin-related peptide (sMRP) has shown great potential for malignant mesothelioma detection. However, data on comparison with other cancer and benign diseases as well as with other established lung cancer biomarkers are rare. Methods: In this study, SMRP was investigated in sera from 1506 individuals including 147 healthy donors, 285 patients with diverse benign diseases and 1074 patients with mesothelioma (n=39) and various malignant tumors (lung, gastrointestinal, gynecological, urological). For differential diagnosis of lung diseases, carcinoembryonic antigen, cytokeratin 19-fragments (CYFRA 21-1), neuron-specific enolase and squamous cell cancer antigen were determined additionally. Results: Ninety-fifth percentiles of sMRP serum levels in healthy persons were 1.2 nM, in patients with benign diseases between 2.0 and 3.8 nM and in cancer patients between 1.5 and 44.3 nM. Highest values were observed in mesothelioma (median 2.3 nM; 95th percentile 44.3 nM). When differential diagnostic capacity of cancer detection vs. the relevant benign control group was tested, sMRP showed best results for mesothelioma and ovarian cancer with a sensitivity of 45% and 37%, respectively, at 95% specificity. At 100% specificity vs. normal controls, sensitivity for mesothelioma detection was found to be 59% for sMRP, 73% for CYFRA 21-1 and 88% for the combination of both. At 95% specificity vs. all other lung diseases, sensitivity for mesothelioma was 48% for sMRP, 15% for CYFRA 21-1 and 46% for the combination of both. Conclusions: In summary, SMRP is a valuable serum biomarker that is specific at high concentrations for the detection of malignant mesothelioma. For screening purposes, the combination with CYFRA 21-1 improves the sensitivity at high specificity.