Surrogatmarker der Insulinresistenz bei Studienteilnehmern mit metabolischem Syndrom – Daten der Berliner Altersstudie II

Einleitung

Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in Deutschland beträgt im Alter zwischen 18–79 Jahren ca. 67% bei Männern und 53% bei Frauen [1]. Insbesondere die viszerale Adipositas und das damit assoziierte metabolische Syndrom (MetS) stellen dabei ein Risiko für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) und Typ 2 Diabetes (T2D) dar [2, 3]. Ältere Patienten sind dabei auf Grund der erhöhten Anzahl von Komorbiditäten aber auch durch physiologische Veränderungen, die sich im höheren Alter entwickeln – wie Zunahme an prozentualem Körperfettanteil und Abnahme von Muskelmasse, die den Hauptwirkort für Insulin darstellt – besonders von der Entwicklung des MetS gefährdet [4–7].

Insulinresisitenz (IR) beschreibt die verminderte Wirkung des Hormons Insulin im Körper, sodass ein erhöhter Insulinbedarf für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase besteht [8]. Unabhängig von der zugrundeliegenden Ursache führt IR nicht nur zu Störungen im Glukosestoffwechsel, erhöhte Insulinspiegel können über gesteigerte Synthese von VLDL-Lipoproteinen in der Leber auch Veränderungen des Fettstoffwechsels begünstigen (Erhöhung von Triglyceridwerten, Verringerung von HDL-Werten) und damit die Entwicklung von MetS [9].

HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment)-Index, sowie weitere Surrogatmarker für IR und Insulinsensitivität sind gut akzeptiert und gehäuft im höheren Lebensalter, sowie bei Patienten mit MetS pathologisch [10, 11]. Cutoff Werte für diese Surrogatmarker zur Identifikation von Probanden mit metabolischem Syndrom sind nicht etabliert. Ziel der aktuellen Datenanalyse innerhalb der Berliner Altersstudie II (BASE-II) war die Prävalenzerhebung von metabolischem Syndrom bei einer Gruppe von i) 446 jungen (22–37 Jahre alt) und ii) 1271 älteren Probanden (>60 Jahre alt) ohne Diabetes. Unter Berücksichtigung von potenziellen Einflussfaktoren wurden Cutoff-Werte für HOMA-IR berechnet, oberhalb derer MetS in unserer Studienpopulation mit bestmöglicher Sensitivität und Spezifität identifiziert werden konnte.

Material und Methoden

Ergebnisse

Insgesamt lagen für die aktuelle Datenanalyse komplette Querschnittsdaten zur Erhebung von MetS sowie zur Berechnung von Surrogatmarkern der Insulinresistenz und Insulinsensitivität (HOMA-IR, QUICKI, Homa-b und G/I-Ratio) von 446 Studienteilnehmern im jüngeren Lebensalter (53% Frauen, 28±3 Jahre alt) und 1271 im höheren Lebensalter (52% Frauen, 68±4 Jahre alt) vor. Klinische Charakteristika der jungen und älteren Teilnehmergruppe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Nach der Definition der IDF/AHA/NHLBI von 2009 betrug die Prävalenz von MetS 6,7% bei den jungen und 28,3% bei den älteren Probanden (4,7% der jüngeren und 27,6% der älteren Studienteilnehmer nach der Definition der IDF; Tabelle 1). „Erhöhter Blutdruck“ (83,2% der älteren und 37,1% der jüngeren Studienteilnehmer) und „erhöhter Bauchumfang“ (78,4% der älteren und 25,1% der jüngeren Studienteilnehmer (Abbildung 1A) waren die am häufigsten auffälligen MetS-Kriterien. Insgesamt zeigten sich bei älteren Probanden statistisch signifikant erhöhte Werte für Nüchternglukose und Glukose nach oralem Glukosetoleranztest (OGTT), sowie erhöhte Insulinwerte und ein im Mittel höherer HbA_1c. Weiter waren Surrogatmarker für Insulinrestistenz/-sensitivität (HOMA-IR, HOMA-b, QUICKI und G/I-Ratio) bei älteren Studienteilnehmern signifikant verändert. Die weiteren Ergebnisse beziehen sich auf die MetS-Definition der IDF/AHA/NHLBI von 2009. Bei älteren Probanden mit MetS waren insbesondere „erhöhter Bauchumfang“, „erhöhter Blutdruck“ und „Insulinresistenz“ im Vordergrund, wohingegen bei jüngeren Studienteilnehmern neben dem „erhöhten Blutdruck“, „erhöhte Triglyceride“ und „erniedrigtes HDL“ am häufigsten vorkamen (Abbildung 1B).

Abbildung 1:

Verteilung der MetS-Kriterien innerhalb der Studienteilnehmer.

Verteilung der MetS-Kriterien innerhalb (A) der Gesamtpopulation, (B) der Studienteilnehmer mit MetS, (C) der Studienteilnehmer mit MetS oberhalb der HOMA-IR Cutoffwerte und (D) der Studienteilnehmer mit MetS unterhalb der HOMA-IR Cutoff-Werte.

ROC Kurven wurden analysiert für HOMA-IR und MetS (MetS vs. kein MetS) (Abbildung 2). Der Youden’s-Index wurde berechnet als Sensitivität – (1-Spezifität), nach den Koordinaten der ROC-Kurve. Die höchsten Werte für den Youden’s Index wurden herangezogen, um Cutoff-Werte für HOMA-IR zu identifizieren. Hierbei zeigten sich bei der jungen Probandengruppe leicht niedrigere Cutoff-Werte (HOMA-IR>1,88) als bei älteren Probanden (HOMA-IR>1,98). Die Sensitivität bei der jungen Probandengruppe dafür, dass Studienteilnehmer oberhalb dieser HOMA-IR Cutoff-Werte auch ein MetS aufweisen, betrug 80%, die Spezifität 85,3%. Bei den älteren Studienteilnehmern lag die Sensitivität bei 73,6%, die Spezifität bei 72,9%.

Abbildung 2:

ROC-Kurven zur Identifikation von HOMA-IR Cutoff Werten bei (A) älteren und (B) jüngeren Studienteilnehmern.

Der positiv prädiktive Wert lag bei jüngeren Studienteilnehmern dabei bei 80%, bei älteren Probanden bei 74% (negativ prädiktiver Wert bei jungen Studienteilnehmern 15% und bei älteren Probanden 27%). Bei Studienteilnehmern oberhalb der berechneten HOMA-IR Cutoff-Werte waren in der jüngeren Teilstichprobe „erhöhter Bauchumfang“ und „Insulinresistenz“ im Vordergrund, bei älteren waren die Kriterien des MetS gleichmäßßig verteilt (Abbildung 1C). Bei älteren Studienteilnehmern unterhalb der HOMA-IR Cutoff-Werte sahen wir ebenfalls gleichmäßig verteilte MetS-Kriterien, bei den jüngeren Probanden waren hier „erhöhter Blutdruck“, „erniedrigtes HDL“ und „erhöhte Triglyceride“ im Vordergrund.

Zuletzt wurden binär logistische Regressionsmodelle berechnet und Odds für MetS bei Studienteilnehmern oberhalb der berechneten Cutoff-Werte für HOMA-IR ermittelt. In Tabelle 2 sind die Ergebnisse verschiedener Regressionsmodelle nach Adjustierung für eine ansteigende Zahl von Ko-Variablen dargestellt. Im höchstadjustierten Modell (Modell 3, adjustiert für Alter, Geschlecht, körperliche Aktivität und getrennt berechnet für die zwei Altersgruppen) waren die Odds für ältere Probenden bei 5,7 (95% CI: 4,1–7,9) für jüngere Probanden bei 22,2 (95% CI: 7,0–70,5) ein MetS zu haben (falls sie oberhalb der berechneten HOMA-IR Cutoff-Werte lagen).

Diskussion

Die aktuelle Auswertung innerhalb der BASE-II erbrachte eine hohe Prävalenz von metabolischem Syndrom sowohl bei älteren Probanden als auch in der jüngeren Probandengruppe (6,7% bei den jungen und 28,3% bei den älteren Probanden) nach der Definition der IDF/AHA/NHLBI von 2009. Insgesamt zeigten sich Parameter des Glukose- und Lipidstoffwechsels bei der älteren Studienteilnehmergruppe erhöht (bei signifikant verringerten Werten für HDL-Cholesterin).

Bei diesen Studienteilnehmern ohne Diabetes erwiesen sich HOMA-IR Werte >1,88 (bei jungen Studienteilnehmern; 80% Sensitivität, Spezifität 85,3%) und HOMA-IR >1,98 (bei den älteren Studienteilnehmern; Sensitivität bei 73,6%, Spezifität bei 72,9%) als gute Marker für das Vorhandensein eines MetS. Dabei lagen positiv prädiktive Werte bei 80% für junge und 74% für ältere Studienteilnehmern (negativ prädiktiver Wert bei jungen Studienteilnehmern 15% und bei älteren Probanden 27%).

Das metabolische Syndrom stellt bereits heute eine große Herausforderung für das Gesundheitssystem dar und ist mit einem bis zu 5-fach erhöhten Risiko für Diabetes mellitus und ein bis zu 2-fach erhöhtes Risiko für Herzinfarkte oder Schlaganfälle assoziiert [2, 17]. Obgleich die Bestimmung von Bauchumfang und Blutdruck sowie die Erfassung aller zur exakten Definition eines MetS nötigen Parameter im klinischen Alltag möglich sind, stellt die Durchführung all dieser Untersuchungen kein standardmäßig angewandtes Prozedere dar. Zudem handelt es sich um ein zeitaufwändiges Unterfangen, weshalb die Diagnose eines MetS nur selten erfolgt. Diese Tatsache wird durch verschiedene Definitionsmöglichkeiten des MetS verkompliziert. Auch wenn sich in unserer Analyse die Prävalenz von MetS nach IDF vs. IDF/AHA/NHLBI nur gering unterschied, sind auch andere Definitionen des MetS in Verwendung, die den Schwerpunkt auf Insulinresistenz (WHO 1999) setzen oder andere Cutoff-Werte verwenden (NCEP 2001) und somit zu deutlichen Prävalenzverschiebungen führen können [18–20].

Zentrale Faktoren des metabolischen Syndroms stellen die viszerale Adipositas und die Insulinresistenz dar [21, 22]. Freie Fettsäuren (FFS), die bei abdomineller Adipositas vermehrt freigesetzt werden, können Insulinresistenz fördern, indem diese an der Skelettmuskulatur die insulin-abhängige Aufnahme von Glukose hemmen. Zudem beeinträchtigen dauerhaft erhöhte FFS die Beta-Zellfunktion des Pankreas [23]. Adipositas und Insulinresistenz sind dabei eng mit erhöhten RR-Werten und Dyslipidämie assoziiert [24, 25].

Obgleich (viszerale) Adipositas das Risiko für diese Veränderungen erhöht, führt Übergewicht jedoch nicht zwangsläufig zu IR, Dyslipidämie oder Bluthochdruck, bzw. diese Veränderungen treten auch bei normgewichtigen Menschen auf [26]. Somit und durch die verschiedenen Kombinationsmöglichkeiten, die zu einer Diagnose MetS führen können, beinhaltet das MetS verschiedene Phänotypen. So kann Dyslipidämie in Kombination mit erhöhten Blutdruckwerten (wie dies insbesondere in unserer jungen Studienpopulation zu sehen ist), ebenso wie erhöhter Bauchumfang in Kombination mit Insulinresistenz und erhöhtem Blutdruck die Diagnose eines MetS bedeuten. Somit ist die exakte Identifizierung von Probanden mit MetS durch HOMA-IR insbesondere bei diesen Phänotypen, bei denen Insulinresistenz oder erhöhter Bauchumfang nicht im Vordergrund stehen weniger geeignet. In der aktuellen Datenanalyse konnten dennoch nicht nur Cutoff-Werte für HOMA-IR als Surrogatmarker für Insulinresistenz ermittelt werden, oberhalb derer Probanden mit MetS mit guter Sensitivität und Spezifität identifiziert werden können. Auch adjustiert für Ko-Variablen wie BMI, Alter, Geschlecht und körperliche Aktivität hatten Studienteilnehmer oberhalb dieser Cutoff-Werte deutlich erhöhte Odds für MetS. Hierbei erscheint auf Grund des positiv prädiktiven Wertes mit 80% bei jungen und 74% der älteren Studienteilnehmer eine Diagnostik von MetS durch HOMA-IR nicht möglich. Mit 15% bei jungen und 27% bei älteren Probanden ist der negativ prädiktive Wert ebenfalls zu bedenken.

Die Bestimmung von Insulinresistenz ist im Klinikalltag keine Routineuntersuchung. Der hyperinsulinämische-euglykämische Clampversuch stellt den Goldstandard für die Identifikation von IR dar [27]. Hierbei werden unter konstanten Insulininfusionen variable Glukosegaben verabreicht, mit dem Ziel, den normalen Nüchternblutzucker zu erreichen. Dieser Test ist zeit- und arbeitsintensiv, sodass die Untersuchung von IR anhand von Surrogatparametern bisher im klinischen Alltag unersetzbar ist.

Unter diesen Surrogatparametern ist insbesondere der HOMA-IR-Index ein geeigneter Parameter, [11] der in unserer Datenauswertung das MetS sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Studienteilnehmern gut identifizierte und damit potentiell auch im klinischen Kontext zu Identifikation von Risikopatienten für MetS dienen könnte. Dabei unterscheiden sich die hier gefundenen Cutoff-Werte in dieser Gruppe von Probanden ohne Diabetes bei jungen und älteren Patienten nur unwesentlich. Auch wenn auf Grund der positiv und negativ prädiktiven Werte eine Diagnostik des MetS durch HOMA-IR nicht mit ausreichender Sicherheit erfolgen kann, so könnten diese HOMA-IR Cutoff-Werte doch dazu dienen die Wahrscheinlichkeit eines MetS abzuschätzen. Patienten oberhalb dieser Cutoff-Werte sollten einer kompletten Diagnostik der MetS-Parameter unterzogen werden, wodurch die Diagnosehäufigkeit des MetS im Klinikalltag voraussichtlich steigen würde. Ob die zeitaufwändige Bestimmung aller zur Diagnostik eines MetS nötigen Parameter sinnvoll ist könnte somit durch einen einzigen Surrogatparameter für IR abgeschätzt werden. Auf Grund des insbesondere bei älteren Patienten relativ niedrigen negativ prädiktiven Wertes kann die Diagnose eines MetS alleinig durch HOMA-IR Bestimmung nicht ausgeschlossen werden. Bei diesen Patienten sollte weiterhin auf Grundlage erhobener Befunde wie Blutdruckmessungen oder Bestimmung des BMI, die im klinischen Alltag üblich sind, bei Verdacht auf ein mögliches MetS auch unabhängig von HOMA-IR Werten weitere Diagnostik erfolgen um die Patienten zu identifizieren, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes aufweisen und somit potenziell von frühzeitigen Interventionen und engmaschigeren Kontrollen profitieren können.

Autorenbeteiligung: Alle Autoren tragen Verantwortung für den gesamten Inhalt dieses Artikels und haben der Einreichung des Manuskripts zugestimmt.

Forschungsförderung: Die Berliner Altersstudie II (BASEII): Teilvorhaben Survey Methodik und Sozialwissenschaft, Deutsches Institut für Wirtschaftsforschung 16SV5537. Die Berliner Altersstudie II (BASE-II): Projektkoordination, Datenbank und Psychologie, Max-Planck-Institut für Bildungsforschung 16SV5837. Die Berliner Altersstudie II (BASE-II): Teilvorhaben Molekulargenetik, Max-Planck-Institut für molekulare Genetik 16SV5538. Die Berliner Altersstudie II (BASE-II): Teilvorhaben Innere Medizin/Geriatrie, Charité-Universitätsmedizin Berlin 16SV5536K. Die Berliner Altersstudie (BASE): Fortführung und Erweiterung (Abschluss 01UW0808).

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass keine wirtschaftlichen oder persönlichen Interessenkonflikte bestehen.