Implicación del estrés oxidativo en las enfermedades neurodegenerativas y posibles terapias antioxidantes

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la EN más común entre la población anciana. Cursa con deterioro cognitivo y trastornos conductuales, que típicamente se manifiestan por una pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales. Neuropatológicamente, la EA se caracteriza por el depósito de agregados proteicos de Aβ y proteína tau (τ), placas amiloides extracelulares de Aβ, ovillos neurofibrilares intracelulares de proteína tau (τ) hiperfosforilada y pérdida de las conexiones sinápticas [7].

Diversos estudios sugieren un papel crítico de las ROS y el EO en la patogenia de la EA, debido a su efecto deletéreo sobre las biomoléculas, especialmente sobre las proteínas. Recientemente, mediante el análisis post mórtem de cerebros con EA se ha podido comprobar la presencia de daño oxidativo en enzimas clave del metabolismo energético, proteínas implicadas en la neurotransmisión, enzimas mitocondriales y componentes de la proteasoma [10]. A pesar de que aún existe debate sobre si el aumento de la formación de ROS es causa primaria o consecuencia de la EA, varios estudios han detectado EO severo en estadios tempranos de la enfermedad, incluso antes de que ocurra la acumulación significativa de Aβ [11].

Además, se ha encontrado relación entre el desequilibrio oxidativo inducido por la formación de placas amiloides y niveles elevados de productos de peroxidación lipídica (p. ej. malondialdehído [MDA], 4-hidroxinonenal [HNE]), oxidación de proteínas (p. ej. carbonilo) y de ácidos nucleicos (p. ej. 8-hidroxideoxiguanosina [8OHdG], 8-hidro-xilguanosina), y niveles reducidos de antioxidantes (ácido úrico, albúmina, bilirrubina, licopeno, vitaminas A, C y E y enzimas como la SOD y la catalasa) en los pacientes con EA [6, 9]. El EO también puede agravar la producción y agregación de Aβ y promover la fosforilación de τ, lo que podría inducir un círculo vicioso de patogénesis en la EA [12]. Junto a la elevación de ROS, se ha descrito en pacientes con EA un aumento de RNS (p. ej. ONOO⁻), capaces de alterar de forma similar las diferentes biomoléculas y contribuir a la acumulación de Aβ e hiperfosforilación de τ [11, 13, 14]. Del mismo modo, se ha observado que el aumento de la expresión de óxido nítrico sintasa (NOS) está directamente asociado con los depósitos de Aβ, lo cual sugiere que los agregados de Aβ podrían inducir a la NOS a producir óxido nítrico, que podría conducir a la formación de 3-nitrotirosina (3-NT) y, con ello, favorecer el desarrollo de EO [15].

Evidencias crecientes sugieren además que la alteración de la distribución de metales como el Zn²⁺, el Fe³⁺ y el Cu²⁺ puede contribuir a la agregación y estrés oxidativo mediado por Aβ y potencialmente a la patología tau [16]. Por último, niveles elevados de ROS estimulan la transcripción de genes proinflamatorios y la liberación de quimiocinas y citoquinas como la IL-1, IL-6 y TNFα, conduciendo a un estado de neuroinflamación y EO crónico que es responsable de la pérdida de neuronas y de la sensibilidad inmunitaria [7, 10].

Sin embargo, como se describe en esta revisión, la distribución desregulada de Cu, Zn y Fe es más importante que la acumulación de tejido a granel y puede contribuir al estrés oxidativo mediado por Aβ y potencialmente a la patología Tau.

Una gran cantidad de evidencia de nuestro grupo y otros en las últimas dos décadas ha indicado que los biometales, a saber, Cu, Zn y Fe, no solo juegan un papel en la agregación de Ab, sino que también facilitan la generación de ROS a través de ligandos Ab:Cu²⁺.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda EN más común entre la población de más de 60 años, y se caracteriza por síntomas motores como el temblor en reposo o la rigidez. Se produce un deterioro neuronal selectivo de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y la formación de inclusiones insolubles de α-Syn conocidas como cuerpos de Lewy [15].

Aunque las vías y mecanismos que conducen a la EP son desconocidos, la identificación de niveles elevados de lípidos, proteínas y ácidos nucléicos oxidados, así como niveles disminuidos de sistemas antioxidantes endógenos como la SOD, la catalasa, el glutatión reducido (GSH) y la glutatión peroxidasa en la sustancia negra de estos pacientes, ha llevado a proponer la participación de las ROS, RNS y el EO en el proceso [5, 17]. Concretamente, la pérdida selectiva de GSH en la sustancia negra y no en otras partes del cerebro, constituye uno de los cambios bioquímicos más tempranos, observados en esta patología [6]. También en otros fluidos corporales como el plasma o el líquido cefalorraquídeo (LCR), varios autores han reportado concentraciones elevadas de MDA y HNE [18]. Asimismo, niveles elevados de varios oligoelementos (Fe³⁺, Mn²⁺, Zn²⁺, Se²⁺, Cu²⁺, Al³⁺) parecen participar en el proceso de neurodegeneración y agravamiento del daño celular que se produce en la sustancia negra por peroxidación lipídica [19].

Incluso se ha propuesto la implicación de modificaciones postraduccionales de α-Syn mediadas por EO, entre las que se incluyen la oxidación, la nitración y la formación de aductos covalentes con HNE, que promueven la oligomerización de esta proteína [10, 20]. Por último, estudios recientes han confirmado que neuronas con mutaciones en proteínas relacionadas con la EP, como α-Syn, DJ-1, LRRK2, PINK1 y parkina, podrían ser más vulnerables al aumento del EO y la disfunción mitocondrial [11, 21].

Enfermedad de Huntignton

La enfermedad de Huntington (EH) es una EN caracterizada por disfunción motora, demencia y alteración cognitiva progresiva. Está causada por la expansión anómala de tripletes CAG que codifican el aminoácido glutamina, en el exón 1 del gen de la huntingtina (HTT). Aunque se ha demostrado que la causa principal de la EH es la toxicidad de la proteína HTT mutada (mHTT), se han identificado otros factores y procesos asociados con la muerte neuronal que caracterizan a esta enfermedad como el plegamiento incorrecto de proteínas, proteólisis anormal, agregación de proteínas, excitotoxicidad y EO, entre otros [8, 20, 22].

El EO tiene un papel relevante y crucial en el curso y evolución de la EH, como marcador de evolución-pronóstico de la enfermedad y de efectividad terapéutica. El desequilibrio oxidativo se produce en esta enfermedad antes de la aparición de los síntomas, lo que indica que el EO y las especies reactivas que se producen, desempeñan un papel clave en la neurodegeneración [23, 24]. El daño oxidativo observado en estos pacientes puede atribuirse a la presencia de depósitos de mHTT que provocan un incremento en los niveles de ROS. Por otro lado, existen evidencias de que la reparación del ADN inducida por daño oxidativo podría conducir a la expansión e inestabilidad de las repeticiones CAG en el gen HTT mutado, potenciando así su agregación e induciendo muerte neuronal [8, 20, 25].

Existen varias biomoléculas que desempeñan un papel importante como biomarcadores de EO. En primer lugar, el EO produce un aumento del daño en el ADN (8OHdG), proteínas (grupos carbonilos y nitración de proteínas, 3-NT) y lípidos (MDA, HNE y sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico), entre otros [22, 26]. Además, se produce una disminución en el contenido de GSH y un incremento en las enzimas antioxidantes como GPx, catalasa y SOD [23].

La disfunción mitocondrial se considera uno de los defectos clave en la patogénesis de la EH, lo que se traduce en un aumento de ROS y, por tanto, del daño oxidativo y muerte neuronal. El EO también contribuye a la excitotoxicidad del glutamato, principal neurotransmisor excitante del sistema nervioso central, ya que los radicales libres inhiben la captación del mismo por parte de las células de la glía, aumentando así su concentración extracelular. Esta excitotoxicidad se asocia, a su vez, a un incremento intracelular del ion calcio. La elevación de calcio intracelular se traduce en la activación de la NOS neuronal y la consiguiente liberación de NO que se transformará en ONOO⁻, tras reaccionar con el O₂·⁻ procedente de la cadena de transporte de electrones. Todo esto induce un desequilibrio entre los sistemas oxidantes y antioxidantes, caracterizado por una producción y liberación excesiva de ROS y RNS y un declive en los sistemas antioxidantes [23].

Esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores de la médula espinal, la corteza y el tronco encefálico. El EO producido por la generación y acumulación de ROS es uno de los principales contribuyentes debido a la alteración del metabolismo energético mitocondrial. Esto está relacionado con la edad, los factores ambientales o la excitotoxicidad mediada por el glutamato, que resulta en una mayor producción de radicales libres [6].

Se han identificado diversos mecanismos implicados en la producción de EO y que dañan las neuronas motoras. En torno al 90% de los casos de ELA son esporádicos, pero el 10% restante resultan de mutaciones en el gen SOD1, que codifica la SOD, principal enzima antioxidante neuronal, que cataliza la eliminación de radicales superóxido en una reacción de dismutación y que se traduce en un aumento de la producción de ROS y daño oxidativo. Se han identificado en muestras de sangre, orina, LCR y tejidos de pacientes con ELA varios biomarcadores de EO en proteínas (proteínas carboniladas, 3-NT), productos de peroxidación lipídica y de oxidación de ADN y ARN (8OHdG), demostrando que el EO y las ROS contribuyen de manera significativa al daño cerebral [27, 28]. Las mutaciones en SOD1 también resultan en disfunción mitocondrial, siendo un componente central de la enfermedad asociada a la fosforilación oxidativa defectuosa, producción de ROS y capacidad de amortiguación del calcio alterada, lo que a su vez, puede potenciar el EO [28], [29], [30].

Enfermedad de Alzheimer

La mayoría de los estudios sobre los efectos de la administración de sustancias antioxidantes (vitamina E, vitamina C, ácido lipoico, coenzima Q10 y derivados) han proporcionado información no concluyente, mostrando una disminución del EO, pero sin efectos positivos sobre los aspectos cognitivos o funcionales [6, 21].

Antioxidantes como la coenzima Q10 o su derivado mitoquina mesilato, han mostrado su actividad reduciendo de manera sustancial las placas amiloides en ratones transgénicos para la EA [31, 32]. A pesar de ello, no se ha escalado a estudios clínicos en humanos. Otros tratamientos como la latrepirdine o acetil-L-carnitina (ALCAR) han sido exportados a estudios clínicos. Los resultados no han mostrado la actividad esperada, probablemente debido a que el cambio del paradigma oxidativo no se refleja en una disminución de los cambios ya instaurados en los acúmulos de Aβ o la hiperfosforilación de τ [13]. Los efectos de la suplementación con ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) omega-3 en la EA leve han mostrado beneficios en aquellos casos en los que existe un ligero deterioro de la función cerebral. Sin embargo, aunque algunos estudios reflejan cambios en las escalas de la función cognitiva en los casos más graves, no son suficientes para respaldar la suplementación con ácidos grasos omega-3 en el tratamiento de la EA [33].

Los resultados más prometedores se obtuvieron de un estudio que utilizó resveratrol, compuesto capaz de minimizar la agregación de los péptidos Aβ y promover la supervivencia y tolerancia al EO en el sistema nervioso central, actuando como neuroprotector [15, 34].

Actualmente, los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) son usados como tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la EA, ya que previenen la hiperfosforilación de la proteína tau, el estrés oxidativo y la regulación de los depósitos de Aβ actuando como neuroprotectores. Se han llevado a cabo principalmente investigaciones con IMAOs como la selegilina (IMAO-B) y el ladostigil (IMAO-A y B). La evolución de estos compuestos combinada con la actividad quelante de hierro, podría ser objetivos terapéuticos exitosos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la EA [35] (Tabla 1).

Todos estos datos sugieren que el EO tiene un importante papel en la EA. Las terapias antioxidantes muestran como su aplicación induce una disminución de los productos del EO. A pesar de ello, la baja eficacia o el fracaso de los ensayos clínicos puede deberse a que los cambios patológicos producidos en esta enfermedad, como son los depósitos de Aβ y la hiperfosforilación de τ, no se modifican eficientemente, incluso cuando se reduce el EO [13].

Enfermedad de Parkinson

Dada la gran evidencia de la implicación del EO en la enfermedad de Parkinson, se han abordado diferentes estudios para la reducción del daño oxidativo en los pacientes con EP. Desafortunadamente, revisiones y metaanálisis recientes revelan que el suplemento de coenzima Q10, un cofactor esencial involucrado en la fosforilación oxidativa mitocondrial y, por tanto, un potente antioxidante, juega un papel limitado en el tratamiento de la EP ya que no retarda el deterioro funcional ni proporciona ningún beneficio sintomático para los pacientes con EP [31, 45]. De manera similar, la N-acetilcisteína parece producir cambios significativos en los niveles de GSH en LCR, aunque sin mejoría inmediata de los síntomas [6] (Tabla 1).

Debido al aumento de las concentraciones de hierro en la sustancia negra de los pacientes con EP y su capacidad de producir ROS, se ha estudiado el uso de deferiprona, un quelante de hierro, como posible tratamiento. Se ha observado que este fármaco es capaz de eliminar el hierro acumulado y aumentar la actividad de GPx y SOD en LCR reduciendo así la formación de ROS y el consiguiente estrés oxidativo [6, 38]. La vitamina E también se sugirió como una forma de disminuir el EO ya que atenúa los efectos de ROS e inhibe la peroxidación lipídica. Este compuesto es capaz de reducir los síntomas clínicos, pero sin evidencia de ningún efecto beneficioso en el deterioro funcional [6, 44].

Se ha estudiado la administración de zonisamida, un fármaco anticonvulsionante para tratar el temblor en reposo en la EP, ya que parece inhibir el aumento de los niveles de 8-OHdG en la orina de los pacientes con EP, por lo que podría ser de utilidad frente al daño oxidativo [6] (Tabla 1).

La aplicación de terapias antioxidantes de nuevo se fundamenta en la disminución de las ROS y RNS en los pacientes con EP. Si bien los estudios realizados en modelos animales muestran eficacia, las diferencias estructurales respecto al cerebro humano limitan su aplicación, haciendo que las afirmaciones sobre su alcance deban utilizarse todavía con cautela [47].

Enfermedad de Huntington

Actualmente, no existe tratamiento curativo para la EH y los fármacos usados buscan reducir la corea y los trastornos psiquiátricos. Se han estudiado diversas terapias antioxidantes con el fin de reducir el daño oxidativo y retrasar así la evolución de la enfermedad.

Un estudio en animales reveló que el tratamiento antioxidante con coenzima Q10 parece no tener mucho éxito en los modelos con EH al no prevenir la disminución de la función de la cadena respiratoria cerebral ni aumentar las tasas de supervivencia y la mortalidad. Parece que este compuesto por sí solo no es suficiente para retrasar o detener el progreso de la EH [31].

Un ensayo demostró que el safranal, un compuesto orgánico aislado del azafrán, con actividad antioxidante, previene la disfunción motora en modelos animales de EH. Esto se debe a que este compuesto podría prevenir la elevación de los niveles de nitrito y MDA, así como la disminución de SOD, la actividad de la catalasa y el GSH [39].

El galato de epigalocatequina (EGCG), la catequina más abundante en el té, es un polifenol que se usa en muchos suplementos dietéticos. Las propiedades beneficiosas de este compuesto implican la eliminación de radicales libres, la reducción de especies oxidativas reactivas o la quelación de iones metálicos enlazantes, pueden ayudar a disminuir la acumulación de mHTT y reducir los efectos tóxicos en modelos de EH in vivo [40] (Tabla 1).

Esclerosis lateral amiotrófica

La hipótesis de la participación del EO en la ELA ha generado varios ensayos experimentales. Aunque actualmente no existe tratamiento curativo para esta patología, el único fármaco aprobado por la FDA es el riluzol, antagonista del glutamato, que parece bloquear la liberación excesiva de dicho compuesto disminuyendo los niveles de calcio citosólico con efectos colaterales en la generación de ROS y la función mitocondrial. Existen evidencias que indican que este fármaco disminuye las ROS a través de la inducción de la síntesis de glutatión [28], [29], [30]. Del mismo modo, se ha demostrado que el riluzol presenta un efecto beneficioso discreto en la desaceleración de la progresión de la enfermedad y el aumento de la supervivencia [28, 41].

Se han estudiado varios agentes farmacoterapéuticos con propiedades antioxidantes para retardar la progresión de la ELA, y recientemente se ha demostrado que antioxidantes como la edaravona (aprobado por la FDA en 2017), son eficaces para detener la progresión de la misma durante las primeras etapas, ralentizando el deterioro funcional en algunos pacientes [15, 28, 42]. Se ha observado que este fármaco elimina los radicales de oxígeno, incluidos el radical óxido nítrico y el anión peroxinitrito [30].

Un estudio sobre el tratamiento con curcumina en pacientes con ELA, mostró resultados alentadores que indicaban una ligera desaceleración en la progresión de la enfermedad al modular las funciones mitocondriales mejorando así el estado redox y disminuyendo el daño oxidativo producido [28, 43] (Tabla 1).