Prader-Willi-Syndrom und Angelman-Syndrom
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B. Albrecht
Zusammenfassung
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) und das Angelman-Syndrom (AS) sind distinkte neurogenetische Erkrankungen, die durch den Funktionsverlust geprägter Gene in der Region 15q11q13 hervorgerufen werden. Ein etwa 2 Mb großer Bereich in 15q11q13 unterliegt einer elternspezifischen Prägung („genomic imprinting“). Infolge der Prägung unterscheiden sich die väterliche und mütterliche Kopie dieses Bereichs in der DNA-Methylierung und der Genexpression. Die häufigsten Ursachen für PWS und AS sind eine 5–7 Mb große interstitielle Deletion in der chromosomalen Region 15q11q13, eine uniparentale Disomie 15, ein Imprintingdefekt oder im Fall von AS eine Mutation im UBE3A-Gen. Mikrodeletionen bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit einem Imprintingdefekt haben zur Identifizierung eines Imprinting-Centers (IC) „upstream“ vom SNURF-SNRPN-Gen geführt, das die Imprintumschaltung in cis reguliert. Das IC hat eine zweiteilige Struktur: Einen zentromerischen Teil, der bei Patienten mit AS deletiert ist und für die mütterliche Prägung notwendig ist, und einen telomerischen Teil, der bei Patienten mit PWS deletiert ist und der für die Aufrechterhaltung der väterlichen Prägung notwendig ist.
Abstract
Prader-Willi syndrome (PWS) and Angelman syndrome (AS) are two distinct neurogenetic disorders caused by the loss of function of imprinted genes in the chromosomal region 15q11q13. An approximately 2 Mb region inside 15q11q13 is subject to genomic imprinting. As a consequence the maternal and paternal copies in this region are different in DNA methylation and gene expression. The most frequent genetic lesions in both disorders are an interstitial de novo deletion of the chromosomal region 15q11q13, uniparental disomy 15, an imprinting defect or, in the case of AS, a mutation of the UBE3A gene. Microdeletions in a small number of patients with PWS and AS with an imprinting defect have led to the identification of the chromosome 15 imprinting centre (IC) upstream of the SNURF-SNRPN gene, which acts in cis to regulate imprinting in the whole 15q imprinted domain. The IC consists of two critical elements: one in the more centromeric part which is deleted in patients with AS and which is thought to be responsible for the establishment of imprinting in the female germ line, and one in the more telomeric part which is deleted in patients with PWS and which is required to maintain the paternal imprint.
© Springer-Verlag 2010
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