Volume 33, Issue 2

Whole exome sequencing discovers causative mutations in less than 50 % of rare disease patients, suggesting the presence of additional mutations in the non-coding genome. So far, non-coding mutations have been identified in less than 0.2 % of individuals with genetic diseases listed in the ClinVar database and exhibit highly diverse molecular mechanisms. In contrast to our capability to sequence the whole genome, our ability to discover and functionally confirm such non-coding mutations is lagging behind severely. We discuss the problems and present examples of confirmed mutations in deep intronic sequences, non-coding triplet repeats, enhancers, and larger structural variants and highlight their proposed disease mechanisms. Finally, we discuss the type of data that would be required to establish non-coding mutation detection in routine diagnostics.

High-throughput sequencing techniques have significantly increased the molecular diagnosis rate for patients with monogenic disorders. This is primarily due to a substantially increased identification rate of disease mutations in the coding sequence, primarily SNVs and indels. Further progress is hampered by difficulties in the detection of structural variants and the interpretation of variants outside the coding sequence. In this review, we provide an overview about how novel sequencing techniques and state-of-the-art algorithms can be used to discover small and structural variants across the whole genome and introduce bioinformatic tools for the prediction of effects variants may have in the non-coding part of the genome.

Transcription factors (TFs) bind DNA in a sequence-specific manner and thereby regulate target gene expression. TF binding and its regulatory activity is highly context dependent, and is not only determined by specific cell types or differentiation stages but also relies on other regulatory mechanisms, such as DNA and chromatin modifications. Interactions between TFs and their DNA binding sites are critical mediators of phenotypic variation and play important roles in the onset of disease. A continuously growing number of studies therefore attempts to elucidate TF:DNA interactions to gain knowledge about regulatory mechanisms and disease-causing variants. Here we summarize how TF-binding characteristics and the impact of variants can be investigated, how bioinformatic tools can be used to analyze and predict TF:DNA binding, and what additional information can be obtained from the TF protein structure.

Genetic variants associated with human diseases are often located outside the protein coding regions of the genome. Identification and functional characterization of the regulatory elements in the non-coding genome is therefore of crucial importance for understanding the consequences of genetic variation and the mechanisms of disease. The past decade has seen rapid progress in high-throughput analysis and mapping of chromatin accessibility, looping, structure, and occupancy by transcription factors, as well as epigenetic modifications, all of which contribute to the proper execution of regulatory functions in the non-coding genome. Here, we review the current technologies for the definition and functional validation of non-coding regulatory regions in the genome.

High-throughput technologies have led to a continuously growing amount of information about regulatory features in the genome. A wealth of data generated by large international research consortia is available from online databases. Disease-driven studies provide details on specific DNA elements or epigenetic modifications regulating gene expression in specific cellular and developmental contexts, but these results are usually only published in scientific articles. All this information can be helpful in interpreting variants in the regulatory genome. This review describes a selection of high-profile data sources providing information on the non-coding genome, as well as pitfalls and techniques to search and capture information from the literature.

Zusammenfassung Zwischen 2016 und 2018 wurden mit 33 Personen Interviews zur Geschichte der Humangenetik in Deutschland zwischen 1970 und den 2000er Jahren geführt. 29 Interviewte stimmten einer wissenschaftlichen Analyse zu. Diese Interviews wurden mit den Methoden der qualitativen Inhaltsanalyse und der Grounded Theory ausgewertet. Im Zentrum dieses Beitrags steht die kritische Auseinandersetzung mit der Methode der Oral History und ihrer Anwendung auf die Humangenetik. Das Oral-History-Projekt konzentriert sich auf Fragen zu (1) biographischen Daten und Werdegang der Gesprächspartner*innen, (2) Entwicklung und Anwendung von diagnostischen und therapeutischen Techniken, (3) Etablierung und Ausbau der Institutionen der Humangenetik und (4) der Wahrnehmung der das Fach betreffenden gesellschaftlichen Debatten.

Zusammenfassung Historiker*innen haben immer wieder auf personelle und institutionelle Kontinuitäten zwischen der Eugenik in Deutschland vor 1945 und der sich entwickelnden Humangenetik im Nachkriegsdeutschland hingewiesen. Wie aber wurde diese äußere Wahrnehmung unter deutschen Humangenetiker*innen diskutiert und spielte sie für das Selbstbild der Disziplin eine Rolle? Auf der Basis von gedruckten Quellen und biographischen Interviews wurden das Geschichtsbewusstsein und die Übernahme historischer Verantwortung unter deutschen Humangenetiker*innen untersucht, die in der Zeit zwischen den 1970er und den 2010er Jahren im Feld tätig waren. Ein historisches Bewusstsein spielte in der Erinnerung der Zeitzeug*innen schon vor den 1980er Jahren eine Rolle für ihr Fach und seit der Gründung der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik im Jahr 1987 wird in der Gesellschaft die Frage der Form einer historischen Verantwortungsübernahme immer wieder diskutiert. Sie findet ihren praktischen Ausdruck z. B. in Diskussionen mit der Öffentlichkeit und in der Umbenennung von Preisen.