Volume 30, Issue 2

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most frequent motor neuron disease, affecting the upper and/or lower motor neurons. However, extramotor symptoms can also occur; cognitive deficits are present in more than 40% of patients and 5–8% of ALS patients develop frontotemporal dementia. There is no effective treatment for ALS and median survival is 2–3 years after onset. Amyotrophic lateral sclerosis is a genetically heterogeneous disorder with monogenic forms as well as complex genetic etiology. Currently, complex genetic risk factors are of minor interest for routine diagnostic testing or counseling of patients and their families. By contrast, a monogenic cause can be identified in 70% of familial and 10% of sporadic ALS cases. The most frequent genetic cause is a noncoding hexanucleotide repeat expansion in the C9orf72 gene. In recent years, high-throughput sequencing technologies have helped to identify additional monogenic and complex risk factors of ALS. Genetic counseling should be offered to all ALS patients and their first- and possibly second-degree relatives, and should include information about the possibilities and limitations of genetic testing. Routine diagnostic testing should at least encompass the most frequently mutated disease genes ( C9orf72 , SOD1 , TDP-43 , FUS ). Targeted sequencing approaches including further disease genes may be applied. Caution is warranted as the C9orf72 repeat expansion cannot be detected by routine sequencing technologies and testing by polymerase chain reaction (PCR) is failure-prone. Predictive testing is possible in families in which a genetic cause has been identified, but the limitations of genetic testing (i. e., the problems of incomplete penetrance, variable expressivity and possible oligogenic inheritance) have to be explained to the families.

Zusammenfassung Die Huntington-Krankheit (HK) ist eine der häufigsten autosomal-dominant vererbten monogenetischen Erkrankungen des Erwachsenenalters. Klinisch ist die HK klassischerweise durch eine Kombination aus Bewegungsstörung, kognitivem Abbau und psychiatrischen Auffälligkeiten gekennzeichnet. Die Erkrankung verläuft progredient über einen Zeitraum von typischerweise 15–20 Jahren und führt in der Regel zum Tod durch Komplikationen wie eine Pneumonie bei Dysphagie oder durch Suizid. Obwohl die ursächliche Mutation seit mehr als 25 Jahren bekannt ist, konnte bisher keine wirksame neuroprotektive oder kausale Therapie gefunden werden. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die klinische Präsentation, Genetik, neuropathologischen und molekularen Veränderungen sowie die neuen Behandlungen der HK. Zudem geben wir einen kurzen Einblick über relevante Tiermodelle und laufende Studien und präsentieren die Besonderheiten in der genetischen Beratung im Rahmen der prädiktiven und pränatalen Diagnostik.

Zusammenfassung Die Alzheimer-Erkrankung („Alzheimer’s disease“, AD) ist die häufigste Ursache der neurodegenerativen Demenzen. Im Gegensatz zu monogenen und meist frühmanifesten Formen der AD, welche auf hochpenetrante Mutationen in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2 zurückzuführen sind, wird die Suszeptibilität für die sporadische, oft spätmanifeste Form der AD durch eine komplexe Wechselwirkung zwischen genetischen und epigenetischen Faktoren wie auch umwelt- und lebensstilbedingten Faktoren bestimmt. Obgleich APOE ε4 der stärkste genetische Risikofaktor für die AD ist, macht der Effekt des APOE ε4 lediglich 27,3 % der geschätzten Heritabilität von 58–79 % aus. Durch den kontinuierlichen technischen Fortschritt von GWAS (genomweite Assoziationsstudien) und automatisierten Sequenziermethoden der nächsten Generation gelingt es Wissenschaftlern in groß angelegten Kollaborationen sukzessive die fehlende Heritabilität aufzudecken. Wichtige Erkenntnisse aus GWAS und Signalweganalysen suggerieren, dass Mikroglia, die residenten Immunzellen des ZNS, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der AD spielen. Eine beachtliche Anzahl der in genetischen Studien identifizierten Risikogene weisen immunsystembezogene Funktionen auf und werden in höchstem Maße von Mikroglia exprimiert. Durch die Beschreibung von Risikovarianten in CR1, CLU, SPI1, CD33, MS4A, ABCA7, EPHA1, HLA-DRB5 / 1, INPP5D, TYROBP, TREM2, PLCG2 und ABI3 nimmt die Mikroglia vermittelte Immunantwort bei der Pathogenese der AD eine zentrale Rolle ein. Von besonderer Bedeutung könnte sein, dass die PLCγ2-Variante p.P522R einen protektiven Effekt auf die LOAD („late-onset“ AD; spätmanifeste Form der AD) ausübt und als Enzym ein klassisches Ziel für eine therapeutische Modulation von komplexen Formen der AD darstellt.

Zusammenfassung Das Verständnis der neurodegenerativen Erkrankungen im Kindesalter hat sich in jüngster Zeit rasant verändert: Nicht nur die Anzahl unterschiedlicher Krankheiten und zugrunde liegender Gendefekte nimmt stetig zu, auch die Ansätze für Diagnostik und Therapie haben sich aufgrund neuerer technologischer und therapeutischer Fortschritte in dieser Krankheitsgruppe weiterentwickelt. Es wurden neue Gendefekte identifiziert, die eine Grundlage für das Verständnis der molekularen Mechanismen, die dieser Krankheitsgruppe zugrunde liegen, sowie für die Entwicklung gezielter Therapien bieten. Diese Übersichtsarbeit konzentriert sich hauptsächlich auf eine der häufigsten Krankheitsgruppen, die zu einer Degeneration des zentralen Nervensystems führen, die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL). Die Anzahl der NCL-verursachenden Gene und das Wissen über Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sind in den letzten Jahren gewachsen und erste Therapien wurden entwickelt. Damit stellt diese Krankheitsgruppe die schnelle wissenschaftliche Entwicklung auf dem Gebiet der seltenen, neurodegenerativen Erkrankungen im Kindesalter sehr gut dar.

Zusammenfassung Die erblichen spastischen Spinalparalysen („hereditary spastic paraplegias“, HSPs) sind Bewegungsstörungen, die aus der Degeneration der Axone oberer Motoneuronen resultieren. Sie sind klinisch und genetisch sehr heterogen. Der vorliegende Übersichtsartikel fasst aktuelle Strategien zur genetischen Diagnostik der HSPs zusammen, erörtert mögliche Mutationsmechanismen, diskutiert Erklärungen für die klinische Variabilität innerhalb ausgewählter Formen und verweist auf noch ungeklärte und zum Teil wenig beachtete Phänomene. Außerdem wird die Notwendigkeit eines tieferen Verständnisses der zellulären und molekularen Mechanismen für die Entwicklung neuer Therapien dargestellt.

Zusammenfassung Monogene, also auf einem einzelnen Gendefekt beruhende Parkinson-Syndrome (PS), machen ca. 5 % aller Parkinson-Erkrankungen aus. Hierbei konnten in den letzten 20 Jahren drei autosomal-dominant ( SNCA, LRRK2, VPS35 ) und drei autosomal-rezessiv ( Parkin, PINK1, DJ-1 ) vererbte kausale Parkinson-Gene identifiziert und validiert werden. Während pathogene Veränderungen in SNCA sehr selten sind, früh beginnen und mit einer dementiellen Entwicklung einhergehen können, sind pathogene Varianten in LRRK2 unter den monogenen PS am häufigsten und Patienten klinisch nicht vom idiopathischen PS zu unterscheiden. Bei Patienten mit Erkrankungsbeginn vor dem 40. Lebensjahr sollte zunächst an Veränderungen im Parkin- und PINK1- Gen gedacht werden und, ebenso wie bei Patienten mit positiver Familienanamnese, eine genetische Beratung erfolgen. In jüngerer Zeit haben die dynamischen Entwicklungen auf dem Gebiet der Parkinson-Genetik zu neuen therapeutischen Ansätzen und ersten aktuell durchgeführten genspezifischen klinischen Studien geführt. Neben den etablierten monogenen PS existieren zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht validierte Parkinson-Kandidatengene und gut charakterisierte genetische Risikofaktoren. Da monogene PS auch für das idiopathische PS Modellerkrankungen darstellen, sind in der Zukunft sowohl für monogene PS als auch für das idiopathische PS weitere Fortschritte auf dem Weg zur personalisierten Medizin zu erwarten.