Band 29, Heft 3

Zusammenfassung Die Bestimmung von Kreatinin im Serum oder Plasma zur Erfassung einer verminderten glomerulären Filtrationsrate (GFR) stellt zum jetzigen Zeitpunkt einen Standard im medizinischen Alltag dar. Wie eine Vielzahl von Untersuchungen der letzten Jahre gezeigt hat, reicht diese Bestimmung aber nicht aus. Einflussgrößen wie Alter, Geschlecht und Muskelmasse erschweren die Interpretation der Messgröße Kreatinin. Die Standardisierung der Methoden und Wahl der Kalibratoren sind darüber hinaus noch nicht zufrieden stellend. Neben den analytischen Problemen ist die diagnostische Sensitivität der Messgröße gerade bei älteren Patienten nicht ausreichend, um eine Niereninsuffizienz ausschließen zu können. Bei noch unauffälliger Kreatininkonzentration kann die GFR unter 60 mL/min/1.73 m 2 liegen. Nach den Guidelines der American Kidney Foundation liegt hier bereits eine mittelschwere Niereninsuffizienz vor. Um auf das Problem der nicht erkannten und zunehmenden Zahl von Niereninsuffizienzen aufmerksam zu machen, wurde von der American Kidney Foundation unter Einbeziehung von Alter und Geschlecht eine neue Formel (einfache MDRD-Formel) zur Abschätzung der GFR empfohlen. Diese Formel kann die Einschränkungen der Kreatininbestimmung natürlich nicht eliminieren. Die neu angefachte Diskussion soll den Anstoß dazu geben, auf die Probleme der Messgröße, damit verbundene Rechenformeln und die differenzierte Weitergabe der Ergebnisse an den behandelnden Arzt hinzuweisen. Das Ergebnis sollte für eine GFR unter 60 mL/min/1.73 m 2 als Zahlenwert, Filtrationsraten oberhalb 60 mL/min/1.73 m 2 sollten hingegen als >60 mL/min/1.73 m 2 ausgegeben werden. Cystatin C als attraktive Alternative sollte trotz höherer Kosten und noch nicht vollständig geklärter Fragestellungen (Schilddrüse, Einflussgrößen) zusätzlich in das Portfolio unserer Untersuchungen aufgenommen werden.

Zusammenfassung Die klassischen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen haben einen hohen negativen Vorhersagewert, insbesondere in Verbindung mit Scorewerten und Algorithmen, deren Verwendung derzeit in internationalen Konsens-Richtlinien zur primären Prävention dieser Krankheiten befürwortet wird. Da die Kosten im Verhältnis zur geringen Chance, Fälle zu finden, sehr hoch sind, sollten neuartige Risikofaktoren wie C-reaktives Protein, Lipoprotein(a), Homocystein oder genetische Marker nicht wahllos in bevölkerungsweiten Screeningprogrammen eingesetzt werden. Wegen des niedrigen positiven Vorhersagewertes der klassischen Risikofaktoren besteht aber ein klarer Bedarf, die Risikobeurteilung bei Patienten mit hohem und mittlerem Risiko zu verbessern. Dies betrifft 20–25% der Bevölkerung in Deutschland. Diese Personen sind die bevorzugte Zielgruppe für neue Risikofaktoren. Bei Personen mit intermediärem Risiko kann der neue Risikofaktor den Ausschlag geben, ob oder ob nicht mit Blutdruck oder Lipid senkenden Medikamenten behandelt wird. Bei Patienten mit hohem Risiko ergibt sich bei zusätzlichem Vorliegen neuer Risikofaktoren die Motivation zu einer intensivierten Behandlung von Bluthochdruck und Fettstoffwechselstörungen. Beispiele für solche neuen Risikofaktoren sind C-reaktives Protein (CRP), Lipoprotein(a) oder Mikroalbuminurie. Wünschenswert sind neue Risikofaktoren, welche spezifische Behandlungsmodalitäten nach sich ziehen. Dies ist zur Zeit allenfalls für Homocystein der Fall. Letztlich fehlen randomisierte Interventionsstudien, um den klinischen Nutzen neuer Risikofaktoren zu belegen.

Zusammenfassung Mentale Retardierung betrifft etwa 2–3% der Bevölkerung in den westlichen Industrienationen. Eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sind die Voraussetzungen für eine Verdachtsdiagnose und eine sichdaraus ableitende genetische Diagnostik. Genetische Untersuchungen ermöglichen heute eine sichere Diagnose einer Vielzahl von Erkrankungen, die mit einer MR einhergehen. Damit ist auch eine Aussage zu einem eventuellen Wiederholungsrisiko in den betroffenen Familien und gegebenenfalls eine gezielte Frühförderung der erkrankten Kinder möglich. Bei einigen Erkrankungen wie z.B. chromosomalen Strukturaberrationen oder solchen mit einer hohen Neumutationsrate wie der Neurofibromatose 1 kann zur Abschätzung des Wiederholungsrisikos auch eine Untersuchung der Eltern erforderlich sein. Eine genetische Diagnostik sollte wenn möglich im Zusammenhang mit einer genetischen Beratung angeboten werden. Zu den wichtigsten Untersuchungstechniken gehören neben der klassischen Chromosomenanalyse die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Array Comparative Genomic Hybridization (CGH) zum Nachweis von Mikrodeletionen bzw. zur Analyse der chromosomalen Subtelomerregion, die Multicolour-FISH zur Identifizierung von aberrantem chromosomalem Material, Methylierungs-Assays z.B. zum Nachweis von Prader-Willi- oder Angelman-Syndrom, Mikrosatellitenanalysen zur Detektion einer uniparentalen Disomie (UPD), der Southern-Blot und die PCR-Fragmentanalyse zur Längen-Bestimmung von Triple-Repeats sowie die DNA-Sequenzanalyse im Rahmen der Mutationssuche.

Zusammenfassung Die Erforschung und Analyse der mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien einhergehenden genetischen Veränderungen spielen in der pädiatrischen Onkologie schon seit langem eine sehr wichtige Rolle. Die daraus resultierende Information ist nicht nur für diagnostische und differentialdiagnostische Belange sowie die Grundlagenforschung besonders wertvoll, sondern wird auch in zunehmendem Masse zur Therapiestratifizierung und Therapieüberwachung eingesetzt. In diesem Artikel gebe ich daher einen kurzen Überblick über ältere und neuere Methoden und beschreibe deren diagnostische Wertigkeit in den jeweiligen Zusammenhängen. Das Spektrum dieser Methoden reicht von der konventionellen Zytogenetik über eine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und vielfältige RNA- und DNA-basierende qualitative und quantitative Polymerasekettenreaktionen (PCR) bis zu RNA- und DNA- basierenden Genom-Microarray-Methoden. Weiterhin präsentiere ich kurz die häufigsten und wichtigsten genetischen Subgruppen von hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren im Kindesalter, zusammen mit ihrer klinischen Bedeutung. Auf Grund ihres unterschiedlichen pathogenetischen Ursprungs unterscheiden sich sowohl die Art und Häufigkeit der im Kindesalter auftretenden Neoplasien als auch die damit assoziierten genetischen Merkmale grundlegend von jenen des späten Erwachsenenalters. Die ausführliche Analyse dieser genetischen Veränderung, speziell von Tumoren und Leukämien im Kindesalter, hilft uns daher nicht nur, die physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge, welche zur Tumorentwicklung und -progression beitragen, besser zu verstehen. Wie bereits viele eindrucksvolle Beispiele der letzten Jahre belegen, dient sie letztendlich auch dazu, völlig neue therapeutische Konzepte zu entwickeln, die eine erfolgreiche individuelle und gleichzeitig nebenwirkungsfreiere Behandlung dieser Patienten ermöglichen.

Zusammenfassung Bindegewebe beschreibt die Matrix und die damit assoziierten Zellen, welche die physikalische Grundlage für Gewebe bilden, bzw. den Bereich unterhalb der Dermis sowie Knorpel und Knochen. Es setzt sich aus einem Gemisch von Zellen und extrazellulären Matrix-Molekülen zusammen. Die extrazelluläre Matrix ist ein Netzwerk aus Proteinen, Polysacchariden und Glycoproteinen, die von den Zellen selbst sekretiert werden. Das Bindegewebe verleiht höheren Organismen ihre Festigkeit und Form. Zwei Bestandteile erfüllen die Erfordernisse dieser Struktur, der extrazellulären Matrix des Bindegewebes: unlösliche Fasern, welche die notwendige Zugfestigkeit verleihen, und dieses Fasernetzwerk durchziehende Polymere, welche die Wanderung von kleinen Molekülen in das und aus dem Gewebe erlauben. Die Fasern bestehen in der Regel aus Kollagen, während die löslichen interfibrillären Komplexe Proteoglykane und Glykoproteine sind. Kollagen stellt die im menschlichen Körper vorherrschende Proteinfamilie dar. Die mehr als 19 verschiedenen, gewebespezifisch vorkommenden Kollagen-Typen werden von über 30 Genen codiert. Kollagene bestehen aus drei, zu einer Tripel-Helix verdrillten Einzelketten. Die verschiedenen Schritte der komplexen Kollagen-Biosynthese sind: Synthese der Einzelketten, Hydroxylierung der Prolin- und Lysin-Reste, Glykosylierung, Zusammenlagerung der Tripel-Helix im rauen endoplasmatischen Retikulum, Abspaltung der N- und C-terminalen Propeptide und Stabilisierung der einzelnen Kollagene in Fibrillen durch intermolekulare Crosslinks. Bisher sind verschiedene genetische Erkrankungen bekannt, deren Ursache Defekte in der Struktur, Funktion oder posttranslationalen Modifikation der Kollagene Typ I, II, III, IV, V, VI, VII, IX, X, XI und XVII sind. Die bekanntesten Kollagen-Erkrankungen, die den Aufbau und die Struktur des Knochens und der Haut betreffen, sind Osteogenesis imperfecta und Ehlers-Danlos-Syndrom . Neben den Kollagenen tragen adhäsive Glykoproteine wie Fibrillin, Fibronectin, Laminin, Tenascin und Entactin zur Stabilität der Matrix bei, indem sie eine Verbindung zwischen Matrix und den darin eingebetteten Zellen darstellen. Der genetische Defekt beim Marfan-Syndrom sind Mutationen im extrazellulären Matrix-Protein Fibrillin-1. Fibrillin-1 ist ein Hauptbestandteil der Mikrofibrillen der extrazellulären Matrix. Fibrillin-1-Monomere bilden supramolekulare Aggregate, die in der Elektronenmikroskopie wie eine Perlenschnurkette erscheinen. Der Einbau mutanter Monomere in Fibrillen führt zur Zerstörung ihrer Struktur und Stabilität und damit ihrer Funktion. Die Auswahl der Osteogenesis imperfecta , des Ehlers-Danlos-Syndroms und des Marfan-Syndroms soll beispielhaft den Stellenwert molekulargenetischer Diagnostik bei Bindegewebserkrankungen zeigen. Es handelt sich dabei um die drei häufigsten der insgesamt seltenen genetischen Bindegewebserkrankungen; sie weisen einige klinische Gemeinsamkeiten auf, wie z.B. kardiovaskuläre Komplikationen beim Marfan-Syndrom und beim Ehlers-Danlos-Syndrom , und sie zeigen Parallelen in der molekularen Pathogenese, besonders im Falle der Osteogenesis imperfecta und des Ehlers-Danlos-Syndroms .

Primary adult-type hypolactasia is a hereditary metabolic condition which leads to clinical manifestation usually during early adulthood and is frequently associated with clinical symptoms of lactose intolerance. The prevalence of adult-type hypolactasia varies extremely in different populations; in Central Europe, it is about 15–40%. The CC homozygous genotype of the LCT (T/C-13910) polymorphism on chromosome 2q21 is strongly associated with primary adult-type hypolactasia. For rapid genotyping by real-time PCR we developed a genetic test using fluorescently labeled hybridization probes. We genotyped 60 patients with clinically suspected lactose intolerance and compared the results of the new genetic test with clinical data and lactose H2 breath test results, the clinically most widely used non-invasive test for the diagnosis of lactose malabsorption. 80% of the CC individuals were lactose malabsorbers, whereas only 30% of the TC or TT individuals were classified as lactose malabsorbers according to their H2 breath test results. The genetic test ist suitable for routine clinical applications and of great value for the reliable differentiation between lactose malabsorbers with adult-type hypolactasia and patients with secondary hypolactasia due to different gastrointestinal disorders or small intestinal bacterial overgrowth.

Zusammenfassung Die Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, die beiden Wurzeln eines einheitlichen Faches, demonstrieren innerhalb der medizinischen Disziplinen am besten, wie bahnbrechende Erkenntnisse aus der biochemischen, biologischen, chemisch-analytischen, technischen und informationstechnologischen Grundlagenforschung zum Nutzen einer besseren Diagnostik und Therapiekontrolle in die medizinische Praxis transferiert werden. Dies hat die ereignisreiche Geschichte dieses Faches vor allem in den vergangenen 150 Jahren zeigen können. Die Entwicklung der Klinischen Chemie und Laboratoriumsmedizin in Deutschland wird aufgezeichnet und ihre Rolle als ein wichtiger Berührungs- und Drehpunkt zwischen zwischen Naturwissenschaften und Medizin dargestellt.

Die Deutsche Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin wird auf ihrer 2. Jahrestagung in Jena (06. bis 08. Oktober 2005) zum zwölften Mal den Gábor-Szász-Preis verleihen. Dieser Preis ist mit € 12.000,-- dotiert und wird für hervorragende wissenschaftliche Arbeiten auf dem Gebiet der Klinischen Chemie und Pathobiochemie von der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin e.V. gestiftet. Für die Bewerbung um den Preis können eingereicht werden: – Arbeiten, die nach dem 01.01.2003 publiziert oder zur Publikation angenommen wurden, – mehrere Arbeiten, die in hervorragender Weise ein bestimmtes Arbeitsgebiet umfassen oder – ein Vorschlag für einen Preisträger durch ein Mitglied der Deutschen Vereinten Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin mit einer ausführlichen Begründung und entsprechenden Unterlagen. Bewerbungen (bei Publikationen mit mehreren Autoren bitte Bewerber deutlich angeben) und Vorschläge können in dreifacher Ausfertigung bis spätestens 15. Juli 2005 eingereicht werden an: