Einleitung

Das Gehirn ist das zentrale Organ unseres Nervensystems. Es empfängt, reflektiert und verarbeitet Reize unserer Umgebung und kontrolliert dabei zugleich alle nötigen Körperfunktionen. Selbst im Ruhezustand werden 20–25 % unseres Blutes ins Gehirn geleitet und dabei 20 % des gesamten Sauerstoffs und der Glukose unseres Organismus verbraucht. Beachtlich, wenn man bedenkt, dass unser Gehirn nur zwei Prozent unseres gesamten Körpergewichts ausmacht (Mergenthaler, Lindauer et al., 2013). Die Durchblutung und Sauerstoffversorgung der aktivierten Hirnareale kann unser Gehirn durch einen Prozess, der neurovaskuläre Kopplung genannt wird, sehr schnell regulieren (Zlokovic, 2005). Die Energieversorgung in die verschiedenen Bereiche des Gehirns wird durch ein dichtes Geäst von großen und kleinen Arterien, Arteriolen und kleinsten Kapillaren gewährleistet, die sich bis in jede Ecke unseres Gehirns verzweigen. Die kleinsten Gefäße, die Kapillaren, machen dabei 85 % der Gefäße aus. Insgesamt durchdringen etwa 644 Kilometer von Gefäßen unser Gehirn (Pardridge, 2003). Dabei ist jede zerebrale Zelle nicht mehr als ca. 10 µm vom nächsten Gefäß entfernt (Bovetti, Hsieh et al., 2007). Über solch geringe Entfernungen geschieht Diffusion sehr schnell, selbst bei größeren Molekülen. Somit ist quasi jedes Neuron mit seiner eigenen Kapillare ausgestattet, welche die Energie- und Sauerstoffversorgung und den Abtransport von Stoffwechselprodukten übernimmt (Pardridge, 2002; Pardridge, 2003; Meyer, Ulmann-Schuler et al., 2008).

Als zentrales Kontrollorgan des Organismus ist unser Gehirn vor internen und externen Gefahren besonders geschützt. Dicke Schädelknochen und eine das Gehirn umgebende Flüssigkeit (Zerospinalflüssigkeit, ZSF), schützen unser Gehirn vor mechanischen Einwirkungen von außen (Oldendorf, 1972; Pardridge, 2002; Pardridge, 2003). Doch auch vor internen Gefahren aus dem Blut ist das Gehirn abgesichert. Durch die Kommunikation verschiedener Zellen innerhalb der neurovaskulären Einheit (Abbildung 1A) wird die sogenannte Blut-Hirn-Schranke gebildet, ein Begriff der benutzt wird, um die einzigartigen Eigenschaften der zerebralen Gefäße zu beschreiben (Daneman und Prat, 2015). Das Zusammenspiel dieser verschieden Zelltypen um die Gefäße sorgt dafür, dass Kapillaren im Gehirn den Molekülaustausch zwischen Gehirn und Blut stark regulieren und dadurch die Homöostase des Gehirns aufrechterhalten. Im gesunden Gehirn verhindern die Gehirnkapillaren den Eintritt ungewünschter Substanzen, wie etwa Xenobiotika, Pathogene oder Immunzellen, aus dem Blut. Diese stellen nämlich potenzielle interne Gefahren dar, da sie bei Eintritt ins Gehirn Entzündungsreaktionen und Antworten des Immunsystems auslösen und somit eine Schädigung des Gehirn bewirken können (Pardridge, 2003). Die Barriereeigenschaften der Gehirngefäße sind jedoch nicht überall gleich. Kleine Kapillaren scheinen stärkere biochemische und physiologische Barriereeigenschaften zu besitzen als Größere. Des Weiteren gibt es sensorische Organe oder solche, die an der Sekretion von Neurohormonen beteiligt sind, die die passive Diffusion von Molekülen erlauben und somit durchlässig für Substanzen sind. Hierzu gehören zum Bespiel die area postrema, das Subfornikalorgan, das organum vasculosum laminae terminalis, die Zirbeldrüse, die posterior pituitary, der intermediäre Lappen der Hypophyse, median eminence und das organum subcommissurale (Wilhelm, Nyul-Toth et al., 2016, Noumbissi, Galasso et al., 2018). Abhängig von ihrer Funktion ist somit der Durchtritt von Substanzen durch Gefäße der verschiedenen Hirnareale möglich.

Abb. 1:

(A) Hirnkapillaren weisen aufgrund des Zusammenspiels verschiedener Zelltypen innerhalb der neurovaskulären Einheit besondere Eigenschaften auf. Endothelzellen bilden die Grundstruktur dieser Kapillaren; Perizyten sitzen auf den Endothelzellen und kontrollieren deren Barriereeigenschaften. Astrozyten umschließen die Kapillaren und tragen zu den Barriereeigenschaften der Kapillaren bei.

(B) Endothelzellen des zentralen Nervensystems weisen sowohl geringe Pinozytoseraten als auch geringe Leukozytenadhäsion auf. Als polarisierte Zellen besitzen sie unterschiedliche Transporter-und Rezeptorprofile an der luminalen und abluminalen Membran. Der Eintritt von Substanzen aus dem Blut wird durch Tight Junction Komplexe verhindert, welche zwei Endothelzellen miteinander verbinden. Efflux-Transporter an der luminalen Seite verhindern, dass lipophile Substanzen die Zellmembran passieren können.

Die einzigartige Zusammensetzung und Physiologe der Hirnkapillaren, welche durch das Zusammenspiel verschiedener Zelltypen bestimmt wird, erhalten ein Milieu, welches für die Funktion des Gehirns essenziell ist. Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen, wie etwa der Alzheimer-Demenz (AD), Multiplen Sklerose, der Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, sind Veränderungen an der Gehirngefäßen zu erkennen, welche dazu führen, dass das Milieu gestört und somit die Funktion des Gehirns beeinflusst wird (Iadecola, 2004; Zlokovic, 2011). In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass man den Einfluss, welcher das Gefäßsystems des Gehirns auf die Entstehung und den Verlauf vieler Krankheiten hat, viel zu lange unterschätzt hat (Bell und Zlokovic 2009; Zlokovic, 2011; Campos-Bedolla, Walter et al., 2014; Daneman und Prat, 2015). Um den Einfluss der Hirngefäße auf den Verlauf von Krankheiten besser verstehen zu können, muss man sich erst den Besonderheiten der BHS bewusst machen.

Zusammensetzung der Blut Hirn-Schranke

Die besondere Funktion der Hirngefäße ist essenziell für die Hirnhomöostase und somit auch für die Funktion von Synapsen und neuronaler Konnektivität. Die Gefäße im ZNS besitzen dabei besondere Eigenschaften und eine andere Physiologie als die Gefäße im Rest unseres Körpers. Hirngefäße sind zumeist undurchlässig für den passiven Durchtritt von Molekülen, wobei Gefäße in der Peripherie, also außerhalb des ZNS, Diffusion von Substanzen zwischen Blut und dem angrenzenden Gewebe erlauben (Daneman und Prat, 2015). Durch die Barrierefunktion der Hirngefäße wird somit der Eintritt unerwünschter Zellen oder Substanzen aus dem Blut, wie etwa Gifte oder Xenobiotica, verhindert und dadurch das ZNS geschützt.

Der zentrale Zelltyp der neurovaskulären Einheit sind die Endothelzellen, welche die Grundstruktur der Gefäße bilden (Abbildung 1A). Diese Zellen stehen mit einer Seite im direkten Kontakt zum Blut und viele der Barriereeigenschaften der BHS sind auf die Eigenschaften dieses Zelltyps zurückzuführen. Endothelzellen sind polarisierte Zellen und weisen ein unterschiedliches Muster von Transportern und Rezeptoren an ihren jeweiligen Seiten auf (Abbildung 1B). Diese unterschiedlichen Membrankompartimente, einmal zum Gehirn gewandt, einmal zum Blut gerichtet, übernehmen somit den kontrollierten Transport von Molekülen ins Gehirn oder dort heraus. Durch Interaktion und Kommunikation von benachbarten Perizyten und Astrozyten sind Endothelzellen im ZNS, besonders dicht, da Perizyten und Astrozyten viele Barriereeigenschaften in Endothelzellen induzieren. Im ZNS sind benachbarte Endothelzellen zudem durch Tight Junctions verbunden (Abbildung 1B). Diese mit einander verflochtenen Proteinnetzwerke zweier Endothelzellen verschließen den Raum zwischen den Zellen und begrenzen somit die passive Diffusion durch diesen (Reese und Karnovsky, 1967; Brightman und Reese, 1969; Westergaard und Brightman, 1973). Tight Junction Komplexe bestehen aus verschiedenen Claudinen, Occludinen, Zona Occludens Proteinen und Verbindungsadhäsionsmolekülen (Huber, Egleton et al., 2001). Daneben gibt es noch Zellverbindungen, welche Adherens Junctions genannt werden und essenziell für die Entstehung neuer und das Überleben bereits gebildeter Blutgefäße sind (Carmeliet und Collen, 1999).

Die physiologische Barriere in ZNS-Endothelzellen wird außerdem von sehr geringen Pinozytoseraten verstärkt (Abbildung 1B). Dadurch wird der Transport von Molekülen durch die Zelle verringert. Diese Eigenschaft wird vor allem von Perizyten bestimmt, welche auf den Endothelzellen sitzen (Daneman und Prat, 2015). Doch auch Astrozyten tragen zu diesem Phänotyp bei (Abbott, 2002). Im Vergleich zu Endothelzellen aus der Peripherie sind ZNS-Endothelzellen sehr dünn (110–300 nm) und ermöglichen den schnellen und effizienten Transport von Molekülen (z. B. Glukose, Aminosäuren, etc.) welche die Schranke passieren müssen (Coomber und Stewart, 1985; Pardridge, 2003; Wilhelm, Nyul-Toth et al., 2016). Um Energie für die ATP-abhängigen Transportprozesse bereitzustellen, sind Hirnendothelzellen mit einer Vielzahl von Mitochondrien ausgestattet. Große Moleküle und Hormone wie Insulin, Leptin oder Transferrin werden über rezeptorvermittelte Tranzytose in beide Richtungen über das Endothel transportiert (Pardridge, 2005).

Auf der lumialen Seit der Endothelzellen beschränken die dort lokalisierten Efflux-Transporter den Eintritt von Subtanzen aus dem Blut ins Gehirn (Daneman und Prat, 2015). Diese Transmembranproteine transportieren lipophile Moleküle, welche die Zellmembran passieren können, zurück ins Blut (Abbildung 1B). Der Funktion dieser Efflux-Transporter ist es geschuldet, dass viele potenzielle ZNS aktive Medikamente nicht die BHS passieren können und nicht an ihren Wirkungsort gelangen.

Endothelzellen übernehmen auch die Immunüberwachung, in dem sie im ZNS nur geringe Mengen von Leukozytenadhäsionsmoleküle besitzen (Abbildung 1B), wodurch die Bindung von Leukozyten und deren Eintritt ins Gehirn begrenzt wird (Henninger, Panes et al., 1997). Bei Alterungsprozessen, sowie bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen wie AD, Amyotrophe Lateralskerose oder der Parkinson-Krankheit kommt es zu Veränderungen an den Gefäßsystemen des Gehirns. Dazu gehören die veränderte Expression von Rezeptoren, Transporter und Tight Junction Proteinen oder auch die Zunahme transzellulärer Transportprozesse, welche die BHS permeabel machen und das Eindringen von Molekülen und Immunzellen aus der Peripherie ermöglichen (Silverberg, Messier et al., 2010; Garbuzova-Davis, Hernandez-Ontiveros et al., 2012; Elahy, Jackaman et al., 2015; Montagne, Barnes et al., 2015; Osgood, Miller et al., 2017).

Die Alzheimer-Krankheit als neurovaskuläre Erkrankung

AD ist eine neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Form von Demenz (Prince, Bryce et al., 2013). Seit der erstmaligen Beschreibung 1906 wurde ein großer Forschungsaufwand betrieben, um die Entstehung der Krankheit zu verstehen. Trotzdem verstehen wir noch immer sehr wenig von den pathophysiologischen Mechanismen dieser Erkrankung. Bisher gibt es keine Möglichkeit, die Krankheit zu heilen oder deren Verlauf zu beeinflussen (Iadecola, 2016). Bei AD-Patienten kommt es im Gehirn zu Ablagerungen von intrazellulären hyper-phosphoriliertem Tau-Proteinen und extrazellulären Aggregaten von potenziell neurotoxischen Amyloid-beta (Aβ) Proteinen (Selkoe, 2001; Bloom, 2014). Viele Studien weisen darauf hin, dass beide Proteine eine zentrale Rolle in der Pathogenese von AD einnehmen. Da im Krankheitsverlauf Aβ oberhalb von Tau zu wirken scheint (Bloom, 2014), wird die Rolle von Aβ im Krankheitsverlauf bevorzugt untersucht. Verschiedene epidemiologische Studien zeigen zudem, dass kardiovaskuläre Faktoren eng mit AD assoziiert sind (Iadecola, 2004). Vaskuläre Veränderungen scheinen zudem eines der ersten Auffälligkeiten der AD zu sein, viel früher als etwa Aβ-Ablagerungen (Iturria-Medina, Sotero et al., 2016). Es gibt keine allgemein anerkannte Hypothese, wie es zur Entwicklung von AD kommt oder wie die Krankheit fortschreitet. Da aber vaskuläre Veränderungen oft mit Aβ- und Tau-Pathologie einhergehen, wurde eine sogenannte Vaskuläre-Zwei-Hit-Hypothese erstellt, welche besagt, dass es zur zerebrale Ablagerung von Aβ-Peptiden (Hit 2) nach einer initialen vaskulären Veränderung (Hit 1) kommt (Zlokovic, 2011). Es scheint, als würde diese Hypothese auch die Ergebnisse einer kürzlich erschienenen klinischen Studie widerzuspiegeln (Iturria-Medina, Sotero et al., 2016). Humanstudien belegen, dass es bei den meisten Fällen von AD nicht zu einer Überproduktion von Aβ kommt, sondern, dass die Anreicherung von Aβ im Gehirn das Resultat eines verminderten Abbaus oder Abtransport der Aβ-Peptide ist (Bateman, Munsell et al., 2006; Mawuenyega, Sigurdson et al., 2010). In den letzten Jahren wurde mehrfach gezeigt, dass die BHS eine wichtige Rolle in der AD-Pathologie einnimmt, da sie nicht nur die Beseitigung von Aβ – Peptiden übernimmt, sondern auch Entzündungsreaktionen vermittelt und das Eindringen von Makrophagen aus dem Blut ins Gehirn ermöglichen kann (Zlokovic, 2005).

Transport von Amyloid-beta Peptiden über die Blut-Hirn-Schranke

Mit einer Fläche von ca. 20 Quadratmeter nimmt die BHS eine große Fläche ein, über die ein schneller Abtransport von neurotoxischen Aβ geschehen kann. Studien in Mäusen zeigen, dass die BHS bis zu 75 % des gesamten Aβ im Gehirn beseitigt (Tarasoff-Conway, Carare et al., 2015). Bisher wurden zahlreiche Transporter und Rezeptoren beschrieben, welche die Translokation von Aβ aus dem Gehirn ins Blut bewerkstelligen (Abbildung 2).

Abb. 2:

Verschiedene Carrier für Amyloid-beta (Aβ) wurden bisher in Hirnendothelzellen beschrieben. Sowohl Organo-Anion-Transporter (OATPs), als auch der Receptor for advanced glycosylation end products (RAGE) wurden als Carrier beschrieben, die Aβ vom Blut ins Gehirn transportieren können. Low-Density Lipoprotein Rezeptoren wie LRP1 und ABC Transporter wie P-Glykoprotein (P-gp) oder Breast cancer-resistant protein (BCRP) sind am Efflux von Aβ aus dem Gehirn beteiligt.

Viele dieser Rezeptoren und Transporter scheinen im Alter oder in AD-Mausmodellen dysreguliert zu sein (Hartz, Miller et al., 2010; Silverberg, Messier et al., 2010; Osgood, Miller et al., 2017). Sobald Aβ im Blutstrom angekommen ist, kann es von dort über Leber, Nieren und Milz schnell beseitigt werden (Shibata, Yamada et al., 2000). Eine zentrale Rolle im Transport von Aβ über die BHS scheinen Rezeptoren der Low-Density Lipoprotein-Rezeptor-Familie (LDLR) zu spielen (Shibata, Yamada et al., 2000; Storck, Meister et al., 2016). Low-Density Receptor-Related Protein 1 (LRP1) transportiert etwa rasch lösliches Aβ vom Gehirn ins Blut (Shibata, Yamada et al., 2000; Storck, Meister et al., 2016). In Mäusen, die eine hirnendothelspezifische Inaktivierug von LRP1 aufweisen, ist der Efflux von injiziertem Aβ aus dem Gehirn deutlich vermindert. Außerdem wurde gezeigt, dass eine hirnendotheliale Inaktivierung von LRP1 in einem AD – Mausmodell zwar keinen Effekt auf die Plaquepathologie hat, wohl aber das lösliche Aβ in der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) anstiegen lies und dadurch die Lern- und Gedächtnisleistung der Mäuse verschlechterte (Storck, Meister et al., 2016). Dies steht im Einklang mit humanen Studien, die wiederum zeigten, dass Plaquepathologie nicht mit AD korrelierte, die Konzentration löslicher Aβ – Oligomere aber den Verlauf der Krankheit wiederspiegelte (McLean, Cherny et al., 1999; Bao, Wicklund et al., 2012; Ferreira, Lourenco et al., 2015). Da die Expression von LRP1 im Alter und bei AD abnimmt (Kang, Pietrzik et al., 2000; Shibata, Yamada et al., 2000; Silverberg, Messier et al., 2010), ist somit LRP1 im Endothel der BHS ein möglicher therapeutischer Parameter, um die Ablagerung von Aβ in AD zu verhindern (Storck und Pietrzik, 2017). Sobald Aβ an Apolipoprotein J gebunden ist, wird der Komplex von LRP2 aus dem Gehirn transportiert (Bell, Sagare et al., 2007). Der neonatale Fc-Rezeptor (FcRn) ist ebenfalls am Transport von Aβ über die BHS beteiligt, indem er an Aβ gebundene Immunglobuline über die BHS transportiert (Deane, Sagare et al., 2005). Neben rezeptorvermittelter Transzytose kann Aβ auch über Transmembrankanäle transportiert werden. So wurde zum Beispiel gezeigt, dass viele ABC-Transporter am Efflux von Aβ aus dem Gehirn beteiligt sind (Hartz, Miller et al., 2010; Dodacki, Wortman et al., 2017). Der wohl bekannteste Vertreter dieser Proteinfamilie stellt vermutlich P-Glykoprotein (P-gp) dar. P-gp ist an der luminalen Seite der Endothelzellen lokalisiert und lange wurde spekuliert, wie P-gp Zugang zu Aβ hat, welches vor allem im Gehirn gebildet wird. Eine mögliche Verbindung zu LRP1 wurde diskutiert, aber bisher fehlen eindeutige Studien, die diese Verbindung belegen (Hartz, Miller et al., 2010).

Abb. 3:

Die Blut-Hirn-Schranke bei der Alzheimer-Erkrankung besitzt deutliche Veränderungen. Eine geringere Expression von Tight Junction Proteinen und Efflux-Transportern, also auch ein Funktionsverlust dieser Transporter, ermöglicht die passive Diffusion von Substanzen aus dem Blut, welche, zusammen mit eiern Anhäufung von Aβ-Peptiden im Gehirn, Neurodegeneration fördern. Der Verlust und die Degeneration von Perizyten fördern – durch eine Zunahme transzellularer Transportprozesse – zusätzlich die Aufnahme von Blutsubstanzen ins Gehirn.

Neben Efflux-Transportern und -Rezeptoren wurden andere Carrier beschrieben, welche am Import von Aβ aus dem Blut beteiligt sind. So wurde zum Beispiel in Mäusen gezeigt, dass der Rezeptor für Advanced Glycation Endproducts (RAGE) von Endothelzellen exprimiert und Aβ aus dem Blut ins Gehirn aufnehmen kann. Zudem konnten spezifische RAGE-Inhibitoren in einem AD-Mausmodell die Aβ-Pathologie deutlich reduzieren (Deane, Du Yan et al., 2003). Des Weiteren wurden Organo-Anion-Transporter (OATPs) beschrieben, die Aβ aus der Peripherie ins Gehirn transportieren können (Do, Bedussi et al., 2013). Bei Alterungsprozessen und in Krankheitsmodellen kommt es oft zu einer Dysregulation vieler dieser Transporter, was dafür spricht, dass bei AD der BHS-vermittelter Transport von Aβ betroffen ist. Doch wie beeinflusst die Akkumulation von Aβ das Gefäßsystem des Gehirns? Aβ löst neurovaskulären Stress aus (Deane, Singh et al., 2012), vermindert die Expression von Tight Junction Proteinen (Park, Kim et al., 2014; Keaney, Walsh et al., 2015), welche den parazellulären Raum zwischen den Endothelzellen verschließen. Die Öffnung dieser Tight Junction Komplexe wiederum, ermöglicht es, dass Substanzen aus dem Blut ins Gehirn endringen und dort das kontrollierte Milieu des Gehirns stören können.

In Mausmodellen wurde zudem gezeigt, dass Aβ-Ablagerungen an Hirngefäßen, dazu führen, dass diese absterben, somit der Blutfluss gestört wird und es zu strukturellen Veränderung des Gefäßsystems im Gehirn kommt (Meyer, Ulmann-Schuler et al., 2008). Dadurch hat also die Ansammlung von Aβ im Gehirn aufgrund eines verminderten Abtransports über die BHS eine enorme Wirkung auf die Funktion und Verteilung der zerebralen Gefäße.

Der Plexus choroideus bei AD

Eine weitere Grenzfläche, zwischen Peripherie und Gehirn, welche Veränderungen während des Alterns und bei Krankheit aufweist, ist der Plexus choroideus (englisch: choroid plexus, CP). Der CP, der Hauptproduktionsort von ZSF, ist ein vaskuläres Gewebe, welches in allen Hirnventrikeln vorkommt. Im gesunden menschlichen Gehirn ist der Umsatz von ZSF sehr hoch. 140 ml ZSF füllen alle vier Ventrikel (20 ml), den spinalen Subarachnoidalraum (30 ml) und den kranialen Subarachnoidalraum (90 ml). 20 ml ZSF werden pro Stunde produziert (Oldendorf, 1972; Pardridge, 2011). Im Vergleich zur BHS erscheint der CP relativ klein: Mit einer Fläche von etwa 210 Quadratzentimetern nimmt der CP nur etwa 0,1 % der Fläche der Hirnkapillaren ein (Dohrmann und Bucy, 1970; Damkier, Brown et al., 2013). Anders als in der Blut-Hirn-Schranke wird die Blut-Liquor-Schranke am CP durch Epithelzellen und ihre epithelialen Tight Junctions gebildet. Um die Oberfläche der apikalen Membran zu vergrößern, sind Mikrovilli vorhanden, welche die der ZSF zugewandten Oberfläche der CP-Epithelzellen vergrößern. Diese Mikrovilli regulieren nicht nur die Zusammensetzung des ZSF, sondern sind auch an der Flüssigkeitssekretion beteiligt. Die Kapillaren des CP bilden keine Diffusionsbarriere; ihnen fehlen endotheliale Tight Junctions und sie sind stark fenestriert. Das Hirnendothel und das CP-Epithel sind sowohl anatomisch unterschiedlich als auch Membranbarrieren mit unterschiedlicher Permeabilität. Im Vergleich zu Hirngefäßen ist der CP hinsichtlich des elektrischen Widerstands und des Eintritts von Plasmaproteinen in das ZNS mehr durchlässig (Pardridge, 2016). Der CP spielt allerdings auch eine wichtige Rolle bei der Homöostase des Gehirns, z. B. durch Regulierung der Zusammensetzung des ZSF. Zudem ist er an Immunantworten beteiligt, übernimmt Signalfunktionen und die Beseitigung von Abfallprodukten (Oldendorf, 1972; Deane, Zheng et al., 2004; Crossgrove, Li et al., 2005; Fujiyoshi, Tachikawa et al., 2011; Damkier, Brown et al., 2013; Balusu, Van Wonterghem et al., 2016; Gorle, Blaecher et al.; 2018). Es wird vermutet, dass Aβ, ähnlich wie an der BHS, über Rezeptor- und transportervermittelte Prozesse auch über die Blut-ZSF-Schranke beseitigt werden kann (Fujiyoshi, Tachikawa et al., 2011). Man weiß jedoch nur sehr wenig über exakte Beseitigungsmechanismen oder die Menge an Aβ, die über die Blut-ZSF-Schranke des CP beseitigt wird. Ein Grund dafür ist, dass genetische Knockout-Studien, die sich mit der Blut-ZSF-Schranke-vermittelten Aβ-Beseitigung befassen, bislang fehlen. Ähnlich wie das Gefäßsystem des Gehirns, weißt der CP Veränderungen während des Alterns und bei Krankheiten auf (Pascale, Miller et al., 2011). Diese Veränderungen beeinflussen die korrekte Funktion des CP, beispielsweise den Fluss von Molekülen, dessen metabolische Aktivitäten oder die Produktion von ZSF. Obwohl physiologische und ultrastrukturelle Unterschiede in Blut-Barrieren im ZNS bestehen, sind beide für die Homöostase des Gehirns enorm wichtig und können einen entscheidenden Einfluss auf das Fortschreiten oder den Beginn pathophysiologischer Erkrankungen wie AD haben.

Pathologische Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke in der Alzheimer-Erkrankung

Eine gestörter Abtransport von Aβ ist nicht die einzige pathologische Veränderung, die man bei AD-Patienten und in Tiermodellen finden kann. Klinische Studien zeigen, dass eine verminderte Funktion von P-gp (Deo, Borson et al., 2014) nicht nur eine Reduktion des Aβ-Efflux aus dem Gehirn bewirkt, sondern auch die Passage von Xenobiotika aus Plasma ins Gehirn erlaubt. In Humanstudien wurde zudem gezeigt, dass die BHS durchlässig wird, noch bevor eine hippocampale Atrophie, also eine typische Veränderung zu einem frühen Stadium von AD, zu beobachten ist (Montagne, Barnes et al., 2015). Dies spricht dafür, dass bei Neurodegeneration in AD-Patienten eine vaskuläre Veränderung vorausgeht. Oft treten Mikroblutungen an den Gefäßen im Gehirn von AD-Patienten auf. Durch das Eindringen von Substanzen aus dem Blut ins Gehirn werden Entzündungsprozesse und Immunreaktionen ausgelöst, welche das Gehirn schädigen können (Cullen, Kocsi et al., 2005). Zusätzlich konnte bei AD-Patienten eine verminderte Aufnahme von Glukose, dem wichtigsten Energielieferanten des Gehirns, festgestellt werden. Grund dafür scheint ein verminderter Blutfluss und eine geringere Expression von Glukose-Transportern im Endothel zu sein (Kalaria und Harik, 1989). Auch eine Degeneration von Perizyten wurden bei AD-Pateinten festgestellt (Sengillo, Winkler et al., 2013; Halliday, Rege et al., 2016). Da diese unter anderem wichtig für die Barriereeigenschaften der Endothelzellen sind, ist die BHS unter solchen Umständen auch stark beeinträchtigt.

Therapeutische Ansätze bei AD

Trotz umfangreicher Forschung zu den pathologischen Veränderungen bei AD in den letzten Jahrzehnten, wurde bislang bei der Entwicklung von wirksamen Behandlungsstrategien wenig erreicht. Der Hauptgrund dafür ist, dass unsere Forschung auf Hypothesen basiert (Hardy, 2006). Bisher kennen wir die Ursachen von AD nicht. Um effiziente Behandlungsstrategien zu entwickeln, sollte es unser Ziel sein, die pathophysiologischen Wege und Zusammenhänge während des Krankheitsverlaufs besser zu verstehen. AD ist eine vielschichtige Erkrankung und die Komplexität und die verschiedenen zellulären Veränderungen, die während des Fortschreitens der Krankheit auftreten, liegen bisher außerhalb unseres derzeitigen Verständnisses. Da vor einigen Jahrzehnten AD verursachende Mutationen in den Stoffwechselwegen der Aβ-Produktion gefunden wurden, versuchte die Industrie lange, Strategien zu entwickeln, um die Produktion von Aβ zu senken – leider mit wenig Erfolg (Abbott und Dolgin, 2016). In den letzten Jahren wurde nicht nur gezeigt, dass in den meisten Fällen von AD-Erkrankungen nicht die Produktion, sondern die Beseitigung von Aβ vermindert ist, es wurden zudem viele neue AD-Risikofaktoren beschrieben, die Beseitigung von Aβ, einschließlich des Transports über die BHS, beeinflussen (Jun, Naj et al., 2010; Kamboh, Minster et al., 2012; Apostolova, Risacher et al., 2018).

Es bleibt ungewiss, ob die Regulierung der BHS zur Behandlung, zum Vorbeugung oder zur Verlangsamung der Pathologie bei AD beitragen wird. Die Funktion der Barrieren des ZNS ist jedoch entscheidend für eine korrekte Funktion unseres Gehirns. Daher wäre es vermutlich sowohl für unsere Gesundheit als auch die kognitive Leistung von Vorteil, wenn wir den Veränderungen der Blut-Hirn-Barrieren, die während des Alterns und bei Krankheit auftreten, entgegen wirkten.

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die BHS als Pförtner der Homöostase des Gehirns fungiert und essenziell für die Informationsverarbeitung, die neuronale Konnektivität und die Funktion der Synapsen unseres Gehirns ist. Auch wenn wir heutzutage noch nicht im Detail verstanden haben, ob der Zusammenbruch der BHS der Grund oder eine Begleiterscheinung von AD ist, so weisen viele Indizien darauf hin, dass bei Neurodegeneration vaskuläre Veränderungen vorausgehen. Deswegen ist es umso wichtiger, Strategien zu entwickeln, die in Kombination mit anderen Therapiemöglichkeiten, auch das Ziel haben, die Veränderungen der BHS zu behandeln, damit zukünftig Ansatzpunkte entwickelt werden können, die Neurodegeneration bei AD vermindern, behandeln und vielleicht sogar umkehren können.

Danksagungen: Wir danken Michael Plenikowski und Dr. Sabrina Meister für ihre Hilfe bei der Erstellung der Abbildungen. Dieser Artikel wurde gefördert von der DFG (PI 379/8-1), dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (01ED1605), weiterhin wurden C.U.P., S.E.S. vom inneruniversitärem Förderungsprogramm der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz gefördert.