Volume 36, Issue 2

Clinical geneticists and syndromologists have traditionally focused on identifying syndromes in children. However, there is a growing acknowledgment of the need to describe adult phenotypes. This article provides an overview of the evolving phenotypes of rare genetic syndromes into adulthood, elucidating its challenges, opportunities, and future perspectives. The clinical phenotypes of four adults with Costello syndrome are described to illustrate these aspects. Phenotypic and genotypic data from four individuals broaden the spectrum of Costello syndrome in adulthood and highlight the high variability in neurocognitive outcome. The clinical data align with previous findings and established genotype-phenotype correlations. Interestingly, two individuals presented with recurrent cancers (bladder cancer and neuroblastoma). Further studies are imperative to provide reliable information for counselling and management to enable comprehensive understanding of the evolving features of rare syndromic diseases and special health issues into adulthood.

Outpatient diagnostics for adult patients with intellectual disabilities and developmental disorders were significantly improved when ‘Medical Centers for Adults with Disabilities’ (MZEB) were established in 2015 in accordance with a new law (§ 119c SGB V). Due to the multi-professional nature of these MZEBs, cooperation with various specialized centers can be initiated. Accordingly, in 2023, a cooperation between the MZEB in the LVR-Clinic Bedburg-Hau and the Institute of Human Genetics, Heinrich-Heine University (HHU) Düsseldorf was initiated. Interdisciplinary consultation hours for adult patients have been established in Bedburg-Hau offering genetic counselling and testing to identify the underlying genetic entity. We will introduce this new structure and report preliminary results.

Epigenetic control systems are based on chromatin modifications (DNA methylation, histone modifications and nucleosome positioning), which affect the local kinetics of gene expression. They play an important role in maintaining cell fate decisions, X inactivation and genomic imprinting. Aberrant chromatin states that are associated with a deleterious change in gene expression are called epimutations. An epimutation can be a primary epimutation that has occurred in the absence of any genetic change or a secondary epimutation that results from a mutation of a cis -acting regulatory element or trans -acting factor. Epimutations may play a causative role in disease, for example in imprinting disorders, or may be part of the pathogenetic mechanism as in the fragile X syndrome and in syndromes caused by a mutation affecting a chromatin modifier. For several diseases, DNA methylation testing is an important tool in the diagnostic work-up of patients.

In this review we describe different model organisms and systems that are commonly used to study syndromic disorders. Different use cases in modeling diseases, underlying pathomechanisms and specific effects of certain variants are elucidated. We also highlight advantages and limitations of different systems. Models discussed include budding yeast, the nematode worm, the fruit fly, the frog, zebrafish, mice and human cell-based systems.

Das Isochromosom i(7)(p10) stellt eine seltene zytogenetische Aberration dar, die mit einem Zugewinn des kurzen Arms von Chromosom 7 und einem Verlust des langen Arms von Chromosom 7 einhergeht. Da bisher nur wenig über die Rolle von i(7)(p10) im Kontext hämatologischer Neoplasien bekannt war, wurde in dieser Arbeit eine Patientenkohorte systematisch hinsichtlich des Vorkommens von i(7)(p10) bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien sowie hinsichtlich des Auftretens von zusätzlichen chromosomalen Veränderungen und Co-Mutationen analysiert. Die Aberration i(7)(p10) wurde hierbei bei insgesamt 34 Patienten mittels Chromosomenbänderungsanalyse (CBA) nachgewiesen. Es zeigte sich, dass diese Patienten überwiegend mit akuter myeloischer Leukämie (AML) diagnostiziert wurden (n=23, 68%) und i(7)(p10) dagegen seltener in anderen hämatologischen Neoplasien wie reifen B Zellneoplasien (n=6, 18%), myelodysplastischen Neoplasien (MDS, n=4, 12%) oder akuten lymphatischen Leukämien (ALL, n=1, 3%) aufgetreten ist. Bei Patienten mit AML trat das i(7)(p10) dabei meist als alleinige Chromosomenaberration ohne zusätzliche zytogenetische Veränderungen auf. Bei 18 der 34 Fälle mit i(7)(p10) standen Daten aus molekulargenetischen Analysen zur Verfügung, die ergaben, dass das Vorkommen von i(7) (p10) bei AML Patienten (n=15) stark mit einer Mutation im IDH2 Gen assoziiert ist (bei 14/15 Fällen).Während neben der Mutation von IDH2 zusätzlich häufig Mutationen in den Genen DNMT3A (14/15), BCOR (7/15) und EZH2 (4/15) nachgewiesen wurden, zeigten sich die sonst typischen Co-Mutationen von IDH2 (z.B. SRSF2, ASXL1, NPM1, STAG2, RUNX1 und NRAS) dagegen sehr selten. Weiterhin wurde bei AML Patienten mit i(7)(p10) eine Prävalenz der IDH2 Mutation an der Position p.Arg172Lys beobachtet, die bei IDH2-mutierten AML Patienten ohne i(7)(p10) signifikant seltener nachgewiesen wurde (bei 86% bzw. 13%der Fälle, p<0.001). Aufgrund der Beobachtung, dass die Mutation von IDH2 bei Patienten mit i(7)(p10) ausschließlich im !Hauptklon der Erkrankung detektiert wurde und bisher keine alternativen therapeutisch angreifbaren Gene oder Aberrationen in dieser Subgruppe bekannt sind, könnten IDH2-mutierte AML Patienten mit der seltenen Chromosomenaberration i(7)(p10) von einer Therapie mit bereits klinisch verfügbaren IDH-Inhibitoren profitieren.